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1、,第三章 外周神经系统药物,第一节 拟胆碱药,乙酰胆碱：是躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质。,乙酰胆碱的生物合成,拟胆碱药,是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。 按作用机制不同分为： 胆碱受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂,胆碱受体激动剂,M胆碱受体：主要分布在节后副交感神经 支配的外周效应器组织处。（该受体对毒蕈碱比较敏感） N胆碱受体：主要分布在骨骼肌细胞和神经节细胞。（该受体对尼古丁比较敏感） 乙酰胆碱对两者都有激动作用,常见的胆碱受体激动剂,由乙酰胆碱结构改造得到,构效关系,乙酰基用乙基或苯基取代活性下降。 季铵基部分的N原子是活性必须的，被其他原子取代后活性下降 酯
2、与季铵之间以两个碳原子的长度为最佳 乙基链上的H若要取代可用甲基，延长作用时间，且N样作用大于M样作用。 季铵基上的3个甲基若用较大的烃基取代使激动活性降低，有时甚至转为拮抗作用,结构中带正电荷的基团是活性所必须的，可以是三甲基季铵结构，也可通过叔胺结构质子化得到 一般在季铵氮原子与末端H之间为5个原子的链（C-C-O-C-C-N）（五原子规则）,乙酰胆碱酯酶抑制剂,酶与乙酰胆碱的结合通过三种键： 离子键 氢键 共价键,水解机理,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,由毒扁豆碱结构改造得到,机理,不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,抗胆碱药,生物碱类M胆碱受体
3、拮抗剂 合成M胆碱受体拮抗剂 N胆碱受体拮抗剂,生物碱类M胆碱受体拮抗剂,阿托品类似物,结论,区别：6、7位氧桥；6-OH的有无 1）氧桥使亲酯性增大，中枢作用增强 2）6-OH使亲酯性降低，中枢作用减弱 故中枢作用：东莨菪碱阿托品山莨菪碱,莨菪酸的特异反应,全合成M胆碱受体拮抗剂,氨基醇酯类 氨基酰胺类 氨基醇类 氨基醚类,鉴别：,构效关系,1）R1、R2为碳环或杂环，两者不同时活性比相同时好，也可稠合成三元环 R3多数情况下为-OH X可以是-COO、-O-或去掉 氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构，N上取代烷基通常为甲基、乙基、丙基或异丙基，甚至是杂环 N=24，且以2最佳,N胆碱受体拮抗剂
4、（N2）,去极化型神经肌肉阻断剂 非去极化型神经肌肉阻断剂,去极化型神经肌肉阻断剂,非去极化型神经肌肉阻断剂,筒箭毒碱 阿库曲铵 泮库溴铵,第四节 组胺H1受体拮抗剂 Antiallergic Drugs,组胺广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物内，为自身活性物质，在动物体内，组胺的合成是组胺酸经组胺酸脱羧酶脱羧而得，通常与肝素蛋白络合而存储于肥大细胞和血液的嗜碱性粒细胞中。,组胺的生物合成,组胺的互变异构,N-互变异构体,N 互变异构体,组胺受体,H1受体，主要分布在支气管、胃肠道平滑肌， 组胺激动H1受体使皮肤、粘膜毛细血管扩张、通透性增加，血浆渗出，发生局部红肿、痒，同时使支气管平滑肌
5、、胃肠道和子宫平滑肌兴奋，导致呼吸困难 H2受体，主要分布在胃、十二指肠细胞壁 组胺激动H2受体使胃酸分泌增加 H3受体，主要分布在中枢神经系统，作用尚不明确,抗组胺药,组胺酸脱羧酶抑制剂 阻断组胺释放的抗组胺药 组胺受体拮抗剂,抗过敏药,H1受体拮抗剂,分类,经典的 无中枢作用的,1933年法国巴斯德研究所合成的第一个有缓解哮喘作用的药物,返回,抗过敏药物H1受体拮抗剂的化学结构类型,氨基醚类（X=CHO） 乙二胺类（X=N） 哌嗪类 丙胺类（X=CH） 三环类 哌啶类,设计思想,从组胺的化学结构出发，H1受体拮抗剂应当具有： 与受体结合但没有内在活性的较大的头部 可以与受体结合的带有氨基的
6、侧链,H1受体拮抗剂的基本化学结构,1、乙二胺类,乙二胺的两个N处于杂环中，依然有效,特点：刺激性小，作为耳、眼、鼻的过敏,2、氨基醚类（X=CHO）,see 哌罗克生,苯茶海明,结构修饰 （1）、苯环对位引入取代基,（2）吡啶代替苯环,（3）氨基置于环中,活性大于苯海拉明,这是氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药，作用强，起效快，服用30min后即起效，可持续12h，具显著的止痒作用。以RR和RS 型活性好，说明与苯环相连的碳原子的立体化学对活性有较大的影响。,3、丙胺类（X=CH）,N，N-二甲基-r-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐,活性 S-（+）R-(-),活性E型大于Z型 E型
7、与H1受体的结合力是Z型的约1000倍,结构改造,氯苯那敏的合成,4、三环类,当N被CH=CH替代,当X=N ，Y=S时，为吩噻嗪类,当X=C ，Y=S时，为噻吨类,2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1 -哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐,非镇静性抗组胺药,1987年，比利时的 UCB公司以Zyrtec （仙特敏）为商品名 将西替利嗪盐酸盐首 次上市，高效、低毒、 长效，成为哌嗪类中的 代表性药物，无中枢作 用。原因，该类药物的 质子化倾向，不易透过 血脑屏障,结构通式,二、H1受体拮抗剂的构效关系（SAR）,Ar1，Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、苄基或杂环 X为C，N，O等电子等排体 尾部可以是开
8、链的叔胺，多见二甲氨基，也可以是脂肪杂环 X与N之间常见2个C原子,1、原子间距,乙二胺类： 0.48-0.6nm 哌嗪类： 0.56-0.58nm 丙胺、氨基醚类：0.6-0.68nm 吩噻嗪类： 0.48-0.56nm,2、芳环部分,3、尾部可以是开链的叔胺，多见二甲氨基，也可以是脂肪杂环 4、异构体,光学异构 ：活性右旋体大于左旋体 且手性 原子靠近芳环时有选择性 几何异构 ：活性反式大于顺式,1、马来酸氯苯那敏 2、赛庚啶 3、西替利嗪,三、合成,马来酸氯苯那敏,返回,赛庚啶,返回,邻苯二甲酸酐,苯亚甲基苯酞,返回,第一节、抗溃疡药,(Antiulcer Drugs）,第五章,消化性溃
9、疡是常见和多发的疾病 之一。曾有人估计在一般人口中，约 有5-10% 在其一生中某一时期，患过 胃或十二指肠溃疡。,1、缓解症状 （疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）,2、治愈率高（现已达90%）,3、防止复发和并发症,4、免除药物的副反应,5、价廉易得,抑制攻击因子的药物,抗酸药,抑制胃酸分泌药,抗微生物药物,加强保护因子的药物,粘膜保护药,一抗酸药,二抑制胃酸分泌药,抗胆碱能药物,H2 受体拮抗剂,抗胃泌素药,质子泵抑制剂,H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂 前列腺素类化合物,一、H2受体拮抗剂,发展和化学结构类型,1、咪唑类,具有明显阻断作用，但有部分激动作用 阻断作用加强，是胍基组胺的6-8倍
10、，但仍有部分激动作用 不产生激动作用，但拮抗作用有所减弱,拮抗作用是胍基组胺的100倍，几乎无激动作用，但口服无效 活性是布立马胺的10倍，但引起肾脏损害和粒细胞缺乏。,动态构效关系分析,B型,C型,吸电子基 有利于B型 推电子基 有利于C型,“我们接到公司的电话， 说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”,关于西咪替丁,西咪替丁是第一个上市（76年，英国）的H2受体拮抗剂，一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是20美圆/100粒，是第一个每年销售额超过10亿美圆的药物，以后在世界上100多个国家获准上市。但后来发现，长期应用可以
11、引起轻微的性功能障碍及乳房发育。,关于西咪替丁,2、呋喃类,N-甲基-N-25-（二甲氨基）甲基-2-呋喃基甲基硫代乙基-2-硝基-1，1-乙烯二胺,有效,无效,3、噻唑类,1986年问世，作用是西咪替丁的50倍。,作用为西咪替丁的5-18倍，生物利用度为90-100%,4、哌啶甲苯类,5、吡啶类,依可替丁,H2受体拮抗剂的基本化学结构和构效关系,芳杂环部分 + 4原子链 +平面的极性基团,二、质子泵抑制剂,1、苯并咪唑类,构效关系,吡啶环连接链苯并咪唑环,2、杂环稠合咪唑类,二、前列腺素类化合物,PGE1类,PGE2类,1、西米替丁 2、雷尼替丁 3、法莫替丁 4、奥美拉唑,四、合成,雷尼替丁,返回,（1-甲氨基-2-硝基乙烯基）甲基硫醚,1,2,法莫替丁,返回,脒基硫脲,奥美拉唑,返回,本章重点提示,H1受体拮抗剂的基本化学结构、化学结构类型、构效关系 代表性药物：苯海拉明、马来酸氯苯那敏、西替利嗪、赛庚啶、阿斯咪唑及其作用特点 合成,抗溃疡药物的分类 H2受体拮抗剂的基本化学结构、化学结构类型 代表性药物：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、奥美拉唑及其作用特点 合成,
