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1、本章学习要点,掌握肿瘤特异性抗原、肿瘤相关抗原、分化抗原的概念和分类，常用肿瘤标志物免疫学检测。 熟悉常见肿瘤标志物应用原则。 了解机体的抗瘤免疫效应机制肿瘤的免疫逃避机制。,肿瘤免疫学（tumorImmunology）是研究肿瘤的抗原性、机体的免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系，机体对肿瘤的免疫应答及其抗肿瘤免疫的机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。 肿瘤是在各种致癌因素（化学物质、放射线照射和病毒感染等）作用下，组织细胞的某些生长调控基因发生突变或异常表达的结果,肿瘤免疫学发展概述 肿瘤免疫学是免疫学深入到肿瘤学研究的一个分支，它是研究肿瘤的发生、发展与机体免疫的关系，以及应用免疫学原理
2、和手段对肿瘤进行诊断、治疗和预防的一门科学。肿瘤免疫学是免疫学中发展最快的一个分支。人类的恶性肿瘤是危害人类最严重的疾病之一，其死亡率居各种疾病的第二位，并且在我国仍呈上升趋势。因此对肿瘤的研究受到广泛重视。,肿瘤免疫的概念起源于本世纪初。 1909年 Ehrlich最早提出了免疫监视的构想。 在本世纪初有人发现把肿瘤移植同种动物后常常发生肿瘤消退现象。 1943年Gross首次证明了用甲基胆蒽诱导的肉瘤可使小鼠免疫，但所用的实验动物还不算纯系动物。 1957年prehn与 Main用纯系小鼠证实了Gross的结论。 60年代初，Thomas和Burnet正式提出“免疫监视”这一理论。,190
3、9年Ehrlich首先提出，免疫系统不仅负责防御微生物侵犯，而且能从肌体内清除改变了的宿主成分，此后人们认识到癌细胞是改变了的宿主成分 。,肿瘤免疫的概念起源于本世纪初。 1909年 Ehrlich最早提出了免疫监视的构想。 在本世纪初有人发现把肿瘤移植同种动物后常常发生肿瘤消退现象。 1943年Gross首次证明了用甲基胆蒽诱导的肉瘤可使小鼠免疫，但所用的实验动物还不算纯系动物。 1957年prehn与 Main用纯系小鼠证实了Gross的结论。 60年代初，Thomas和Burnet正式提出“免疫监视”这一理论。,肿瘤免疫学检验是通过免疫学方法检测肿瘤特异性或肿瘤相关性标志物，达到早期筛选
4、、辅助诊断、病情检测和预后评估等目的。 由于免疫学方法的特异、简便、快速和敏感、肿瘤免疫学诊断已成为肿瘤的早期普查、辅助诊断和预后判断的重要手段。,第一节 肿瘤抗原,肿瘤抗原（tumour antigens) 是在肿瘤发生、发展过程中新出现的或过度表达的抗原物质。 存在于肿瘤细胞表面或体液。,细胞癌变过程使原本不表达的某些基因被激活即细胞癌变过程中合成的新的蛋白质分子 抗原合成过程的某些环节发生异常，如由于糖化等原因导致异常细胞蛋白质的特殊降解产物产生 基因突变：由于突变等使蛋白质分子的结构发生改变 正常情况下处于隐蔽状态的抗原表位暴露出来 多种膜蛋白分子异常聚集 胚胎性抗原或分化性抗原的异常
5、、异位表达,产生机制,第一节 肿瘤抗原,一、根据肿瘤抗原特异性分类 肿瘤特异性抗原（TSA） 指肿瘤细胞特有的抗原；只表达于肿瘤细胞，而不存在于正常组织的抗原。此类抗原最初是通过动物间进行肿瘤移植所证实，故曾被称为肿瘤特异性移植抗原（TSTA）或肿瘤排斥抗原（TRA）。这种多为突变基因产物。 TSA可存在于不同个体的同一组织学类型的肿瘤中，如黑色素瘤相关排斥抗原（MARA）,可见于不同个体的黑色素瘤细胞，但正常黑色素细胞不表达此类抗原；亦可为不同组织学类型的肿瘤所共有，如突变的ras癌基因产物可见于消化道癌、肺癌等，但其氨基酸顺序与正常原癌基因ras表达产物存在差异，能被机体免疫系统识别。,第
6、一节 肿瘤抗原, 肿瘤相关抗原（TAA） 不只存在于肿瘤患者的癌变细胞或体液中，也微量存在于正常细胞或体液中，但发生肿瘤时，肿瘤细胞表达TAA仅表现为量的变化，而无严格肿瘤特异性。 1、胚胎抗原 2、分化抗原 3、其他TAA,1. 胚胎抗原 是一类在正常情况下在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，在胚胎后期减少，出生后由于基因被阻遏而逐渐消失，或仅微量表达，而不表达在成熟组织上的蛋白，当有细胞癌变时，此类抗原可重新合成，如（AFP、CEA、FSA）等 可表达于肿瘤细胞表面，也可分泌或脱落到体液中，作为诊断的物质基础 此类抗原曾在胚胎时出现过，机体已形成免疫耐受，故宿主对此不产生免疫应答 在异
7、种动物中具有很强的免疫原性，可利用制备特异性抗血清用于检测,第一节 肿瘤抗原,一、根据肿瘤抗原特异性分类 分化抗原 是组织细胞在分化、发育的不同阶段表达或消失的正常分子。 为特定组织类型以及该组织正常分化的特定阶段所特有 肿瘤细胞从单一细胞发源的克隆性扩增群体，常过量表达 来源于特定组织的肿瘤可表达该组织的分化抗原，如PSA 恶肿表达其他正常组织细胞特异性分化抗原，如ABO血型抗原 某些可表达未分化的或幼稚细胞的分化抗原，如（TL）抗原 由于分化抗原是正常细胞的一部分，不能刺激抗肿瘤的免疫应答 可作为免疫治疗的靶分子和肿瘤组织来源的诊断标志,第一节 肿瘤抗原,一、根据肿瘤抗原特异性分类 3.
8、其他TAA 糖链抗原（CA）、组织多肽抗原、免疫抑制酸性蛋白、铁蛋白、 唾液酸、2M等升高时可作为相应肿瘤的诊断指标 表27-2 某些组织特异性肿瘤抗原,第一节 概述,二、根据肿瘤诱发和发生情况分类 肿瘤抗原 1. 理化因素诱发的肿瘤 化学或物理因素 肿瘤的抗原性较弱 表现出高度个体化 具有不同的抗原特异性 人类肿瘤大多不属此类,理化因素 病毒诱发 自发性 正常细胞成分的异常表达,甲基胆蒽 紫外线 氨基偶氮染料 X射线 二乙基亚硝氨 放射性粉尘,第一节 概述,二、根据肿瘤诱发和发生情况分类 2. 病毒诱发的肿瘤 主要是DNA病毒和RNA病毒，尤其是反转录病毒。 病毒基因整合到宿主细胞基因中，使
9、其表达病毒基因编码蛋白 编码蛋白经处理后形成病毒肽-MHC-I类分子，并表达在肿瘤细胞表面 刺激机体产生针对肿瘤的特异性免疫应答 同一种病毒诱发的不同类型的肿瘤均可表达相同的抗原 具有较强的免疫原性，在患者血清中可检出较高效价相关病毒抗体,3. 自发性肿瘤的抗原 人类大多数肿瘤属于自发肿瘤，无明显诱因 一些类似于化学因素诱发的肿瘤，有明显的个体特异性 一些类似于病毒诱发的肿瘤具有共同抗原,（四）正常细胞成分的异常表达,分化抗原 过度表达的抗原 胚胎抗原 细胞突变产生的独特型抗原,第二节 机体抗肿瘤的免疫学效应机制,正常人体每天有1011个细胞处于分裂状态，其中发生突变的几率为10-910-7。
10、免疫系统能及时识别和清除突变细胞，保护机体不发生肿瘤，这是免疫监视功能发挥的作用。,一、抗肿瘤的细胞免疫机制,（一）、 T细胞 1.CD4+Th CD4+Th 细胞被APC递呈的肿瘤抗原激活，分泌CK、 IL-2、IFN-、TNF激活M、B细胞、NK细胞、CTL杀伤肿瘤细胞： 2.CD8+CTL 直接识别肿瘤细胞表面的肿瘤抗原肽-MHC-I 类分子复合物，被激活并增殖，特异性地杀伤肿瘤 细胞或致其凋亡。活化的CD8+CTL可分泌细胞毒介质（如穿孔素、颗粒酶和TNF、 ）和表达FasL,介导肿瘤细胞坏死或凋亡,（一） T细胞,3.+T细胞 与CTL相似，可直接杀伤肿瘤，但不受MHC限制； 可分泌
11、IL-2、IL-4、IL-5 、GM-CSF和TNF等细胞因子； 在IL-2 作用下，可以LAK或TIL的形式杀伤肿瘤细胞。,CD8+、CD4+相互辅助作用,CTL 细胞释放穿孔素和颗粒酶杀伤肿瘤细胞机制,granzyme,CD8+ T Cells,FasL,Fas,TNF,T cell,Tumor cell,Death domain,TNFR,Inactive procaspase,Actived caspase,Dead tumor cell,CTL的FasL细胞毒作用,（二）NK细胞,非特异直接杀伤靶细胞，不受MHC限制，故NK细胞被视为机体抗肿瘤的第一道防线。 杀伤机制 ： 释放穿孔素
12、、颗粒酶； 通过Fas/FasL途径； 释放NK细胞毒性因子和TNF； ADCC效应； 释放IL-1、IL-2、IFN-等细胞因子。,肿瘤 特异性抗体,肿 瘤 免 疫 （ADCC）,肿瘤 细胞死亡,NK细胞,B /浆细胞,肿瘤细胞,Fc受体,Fc受体,巨噬细胞,（三） 巨噬细胞（M）,M的杀瘤效应： ADCC作用； 通过非特异性膜受体直接与瘤细胞结合； M分泌TNF、IFN、IL-I、NO等杀伤瘤细胞； 非特异性的吞噬和杀伤； 激活T细胞释放SMAF，激活M特异性杀伤； 处理和提呈肿瘤抗原，协助T、B细胞发挥作用,（四）树突状细胞（dendritic cell,DC）,可高表达MHC-、MHC
13、-、B7和ICAM-1等免疫相关分子，参与肿瘤抗原提呈； 内皮细胞被TNF-、IFN-等激活后具有细胞毒作用。,DC,人肿瘤的免疫组化检测揭示，肿瘤组织的DC浸润与肿瘤预后相关 强有力的APC，肿瘤抗原负载的DC过继转输能诱导CD4+T细胞和CD8+T细胞应答,二、体液免疫机制,补体依赖的细胞毒作用 ADCC作用 抗体的免疫调理作用 抗体封闭肿瘤细胞表面某些受体 抗体干扰肿瘤细胞粘附 其他,靶细胞,ADCC 作用,补体介导的 溶解靶细胞,抗体分子在抗肿瘤免疫应答中的作用,引起细胞雕亡或生长抑制的信号 或封闭作用,第三节 肿瘤免疫学检验,是指用免疫学的方法检测肿瘤抗原、抗体等肿瘤标志物和肿瘤患者
14、的免疫功能状态，为肿瘤的诊断、观察病情、评价疗效及预后具有重要价值。,一、肿瘤标志物(tumor markers，TM),1978年Herberman在美国国立癌症研究所召开的人类肿瘤免疫诊断会上提出的。 肿瘤标记物（tumor marker）又称肿瘤标志物，是指特征性存在于恶性肿瘤肿瘤细胞，或由恶性肿瘤细胞异常而产生的物质，或是宿主对肿瘤的刺激反应而产生的物质，并能反映肿瘤发生、发展，监测肿瘤对治疗反应的一类物质。存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中，能够用免疫学、生物学及化学的方法检测。 在肿瘤患者体液或组织中存在的比正常人更高水平的一类物质。（如酶、糖蛋白、等）,肿瘤抗原可以是肿瘤标志物
15、，但肿瘤标志物不一定是肿瘤抗原。 肿瘤标记物可存在于细胞表面、细胞质、细胞核和细胞外（血液、体液）中。,肿瘤标志物发展概况,1845 Bence-Jones 本周蛋白 1930 Zondek HCG 1959 Markert 同工酶 1963 Abelev AFP 1965 Gold & Freeman CEA 1969 Hubner & Todaro 癌基因 1975 Kohler & Milstein 单克隆抗体 1978 Herberman 提出肿瘤标志物概念 1979 英国第7届肿瘤发生 TM被确认并应用临床 生物学和医学会议 1980 Koprowski CA19-9 1981 Bast et al CA125 1981 Colcher et al
