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1、特利加压素对肝硬化出血、腹水及肝肾综合征的治疗,主要内容,肝硬化的病理生理及相关并发症 特利加压素治疗静脉曲张出血 特利加压素治疗肝硬化腹水 特利加压素治疗肝肾综合征 小结,各种病因,=,弥漫性肝损害,=,肝细胞变性坏死-小叶结构破坏,肝细胞结节再生-假小叶形成,结缔组织增生- 纤维间隔,=,肝功能损害 门脉高压,=,各种并发症 消化道出血 肝性脑病 腹水感染 原发性肝癌 功能性肾衰,肝脏损害的过程,肝硬化患者的血流动力学改变,肝硬化的最主要症状是门脉高压。 门脉高压患者血流动力学紊乱，形成“高动力循环”。 内脏、外周血管扩张；中央动脉血容量、全身血管阻力下降；收缩压，舒张压和平均动脉压下降；
2、心率和心脏指数增加；流向肾脏和其他生命重要脏器的血流减少。,Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology Vol. 22, No. 2, pp. 335350, 2008,内脏淤血-中央重度缺血,RAAS、SNS系统激活，重要脏器血流减少,最终导致多种并发症的发生,静脉曲张破裂出血,腹 水,肝肾综合征,肝 硬 化,肝内阻力增加,门 脉 高 压,食管静脉曲张,水、钠潴留,内脏/外周血管扩张,有效动脉血容量减少,RAAS/SNS系统激活,肾血管收缩,侧枝循环形成,出现并发症后死亡率高,食管静脉曲张出血1 6周内病死率达20%左右,肝肾综合征3
3、平均中位生存期约3个月 未经治疗的1型HRS约1个月,肝硬化腹水2 1年内死亡率约为15% 5年内为44%,1.AASLD PRACTICE GUIDELINES. HEPATOLOGY.Vol.46,No.3 2007. 922-938. 2.AASLD PRACTICE GUIDELINES. HEPATOLOGY,2009,49(6):2087-2107. 3.EASL Clinical Practice Guidelines .Journal of Hepatology 2010 vol. 53：397417,理想的血管活性药物治疗应为 收缩内脏血管以减少门静脉血流 扩张肝内血管，促进
4、血流通过肝脏 改善紊乱的血流动力学状态 提高患者生存率,肝硬化并发症的治疗,Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology Vol. 22, No. 2, pp. 335350, 2008,主要内容,肝硬化的病理生理及相关并发症 静脉曲张出血及特利加压素治疗 肝硬化腹水及特利加压素治疗 肝肾综合征及特利加压素治疗 小结,静脉曲张出血,静脉曲张出血是肝硬化的致命并发症； 几乎一半的肝硬化病人在诊断时即有胃食管静脉曲张，ChildB级或C级的患者中的比率最高； 胃食管静脉曲张的发生率和增长率均为每年7%。首次静脉曲张出血的1年发生率约为12%（小
5、的静脉曲张为5%，大的静脉曲张为15%）； 静脉曲张出血的1年复发率约为60%； 每次静脉曲张出血发作的6周死亡率约为15%20%，而Child C级病患者约30%。,N Engl J Med 2010;362:823-32.,肝硬化,门脉阻力血流增加 （固定不变和功能性的）,门静脉压增高,原有的血管扩张,通过静脉曲张的 血液增加,血管扩张因子 （如一氧化氮）增加,内脏血管扩张,门脉血液流入增加,形成新的血管,血管生成因子 （如VEGF）增加,静脉曲张,静脉曲张扩大,静脉曲张破裂出血,门静脉高压、静脉曲张和 静脉曲张出血的发病机制,N Engl J Med 2010;362:823-32.,当
6、内镜治疗还不可行时，应尽早使用血管活性药物以挽救生命。1 血管活性药，如特利加压素、生长抑素及其类似物，不仅是作为紧急治疗的首选，而且他们还能增加内窥镜治疗的成功率。1 特利加压素止血、改善肝硬化病人的紊乱的循环状况，包括肝肾综合征的功效和作用机制已经被充分的证实。2,1.AASLD GUIDELINES. HEPATOLOGY.Vol.46,No.3 2007. 922-938. 2.Gastroenterologie 2003; 41: 10011016.,血管活性药物治疗静脉曲张出血,常用的血管活性药物,特利加压素（Terlipressin， t-GLVP ）为三甘氨酰基赖氨酸加压素，是
7、一种新型人工合成的血管加压素（VP）类似物。 二十世纪八十年代初由Ferring-Leciva公司生产上市。 2009年深圳翰宇药业注射用特利加压素（翰唯）国内首家上市。,新一代的血管活性药物-特利加压素,特利加压素-人工合成血管加压素类似物,氨基肽酶切除,特利加压素 （翰唯）,在血液中逐渐降解， 作用维持更稳定、持久,血管加压素,特利加压素药学基础,选择性与V1受体结合，其他不良反应减少,特利加压素药理药代,特利加压素一次给药后可维持平滑肌收缩长达10h，同等剂量的天然加压素其活性只能维持2040min ； 抗利尿活性仅为天然加压素的3，对水电解质影响极其微弱。 半衰期大约为50分钟,特利加
8、压素降低门脉压改善全身血流动力学,Journal of Gastroenterology and Hepatology (2005) 20, 10751081,特利加压素治疗静脉曲张出血,特利加压素（翰唯）,选择性收缩 内脏血管,减少门静脉血流,增加食管下段 括约肌张力,曲张静脉血流减少，出血控制,特利加压素主要与V1受体结合 选择性收缩内脏血管,V1受体主要分布于血管平滑肌，并主要存在于脾脏、肝脏、肠系膜、子宫肌层和膀胱等。当受刺激后，使这些部位的血管平滑肌，增加血管阻力，产生血管收缩的作用。而特利加压素主要与V1受体相结合，因而发挥选择性血管收缩的作用,特利加压素收缩内脏血管，减少门脉血流
9、,特利加压素扩张肝内血管 改善肝内微循环，使血液容易通过肝脏,Effect of terlipressin on blood volume distribution in patients with cirrhosis. Scandinavian Journal of Gastroenterology 2004; 39: 286492.,特利加压素给药几分钟内 肝静脉压力梯度和门静脉血流减少超过20%,特利加压素一次性静脉注射2mg,.Am J Gastroenterol 2005;100:631-635,特利加压素一次给药作用持续4小时,Escorsell A et al. J Hepato
10、l 1997;26:621-627,P0.01,P0.05,特利加压素对生长抑素一般剂量无反应的 急性静脉曲张破裂出血患者HVPG的影响,Hemodynamic effects of terlipressin and high somatostatin dose during acute variceal bleeding in nonresponders to the usual somatostatin dose. Am J Gastroenterol. 2005;100:624-630,22 -,21 -,20 -,19 -,18 -,17 -,36% HVPG下降 大于20%,特利加压
11、素 2mg,高剂量生长抑素 500 microg/h,HVPG(mmHg),特利加压素可在12小时内 控制超过70%的出血情况,0 -,20 -,40 -,60 -,80 -,100 -,12小时止血率（%）,70.7%,46.5%,特利加压素,安慰剂,Serge Levacher et al. Lancet 1995;346 :865-68,特利加压素总止血有效率近90%,C=病例报告 R=回顾性 PU=前瞻性非对照 RCT=随机对照试验,控制出 血时间,10.7h,88.99%,13.6%,止血 有效率,再出血率,2010年翰唯应用病例总结,共收集全国6个省区30家医院共131份病例,静脉
12、曲张出血131例（其中合并腹水17例,合并HRS22例）,Serge Levacher et al. Lancet 1995;346 :865-68,Day 15, P=0.015,Day 42, P=0.034,特利加压素降低出血死亡率20%以上,除此篇早期 Lancet 的文献报道外，另有以下临床实验显示特利加压素使食管静脉曲张出血的死亡率从40%下降到15%。 Improved survival after variceal bleeding in patients with cirrhosis over the past two dicades.Hepatology.2004;40:6
13、52-659 Improving prognosis following a first variceal haemorrhage over four decades.Gut.2001;49:682-685,特利加压素治疗静脉曲张出血用法用量,每1mg翰唯注射粉针用10ml生理盐水溶解， 缓慢静脉注射（超过5分钟），同时检测血压心率,肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识（2008，杭州）,不良反应及注意,可通过减慢（滴注/推注）给药速度缓解，必要时对症处理或停药,主要内容,肝硬化的病理生理及相关并发症 静脉曲张出血及特利加压素治疗 肝硬化腹水及特利加压素治疗 肝肾综合征及特利加压素治疗
14、 小 结,人体腹腔正常情况下有少量液体，一般少于200ml，起腹腔润滑作用，通常1500ml以上才会出现明显症状和体征。 腹水是多种疾病临床表现之一，常见病因有肝病、肿瘤和腹膜炎等等。 资料统计约80%腹水患者由肝硬化引起，腹水是肝硬化的严重并发症，约50%患者会在诊断肝硬化后10年内发生，其2年内死亡率约为50%。 腹水是肝硬化自然发展史的一个重要标志，多与死亡率相关，并且是考虑选择肝移植治疗的重要提示。,肝硬化-腹水,肝硬化腹水/肾功能不全病理生理基础,N Engl J Med 2009;361:1279-90,代偿期肝硬化,失代偿期肝硬化,肝内血管阻力增加 中度门静脉高压症,内脏动脉血管
15、舒张,有效循环血量下降,心输出 量增加,增加 血容量,疾病进展 严重门静脉高压症 细菌易位,严重内脏动脉血管扩张,有效循环血量显著下降 增加心输出量及血容量不能 使有效循环血量正常 钠重吸收增加 血管收缩系统激活,钠水潴留、腹水,血管收缩系统进一步激活 心输出量受损,有效循环血量恢复,肾功能衰竭,肝硬化腹水的发病机制,腹 水,肝硬化,肝窦的静水压,肾血管收缩、钠水潴留,门脉高压,内脏血管扩张,有效血容量,SNS、RAAS激活； 抗利尿激素释放,血浆胶体渗透压,液体进入组织间隙,低蛋白血症,肝硬化腹水是多种因素综合作用的结果,腹水患者存在高动力循环，以外周与内脏血管舒张、动脉压降低和全身血管阻力
16、降低为特征。门脉高压和内脏血管的舒张是腹水发展过程中的主要因素。并继发血管舒张、血管活性物质，如肾素血管紧张素醛固酮系统和交感神经系统被激活。这导致肾血管收缩、肾灌注与滤过压降低。,有肝硬化腹水和I 型肝肾综合征的患者应尽快转诊行肝移植治疗（Class I, Level B）1 移植前给予特利加压素等血管活性药物联合白蛋白治疗，提高肝移植的成功率 2,1.AASLD GUIDELINES. Hepatology 2009. 2. N Engl J Med 2009;361:1279-90.,在顽固性腹水的发病机制中，由于循环功能障碍和随钠水潴留神经-体液系统的激活起着重要的作用，目前在研究可改善循环及肾功能的药物方面日趋增加。 特别是血管收缩药物如特利加压素，可改善有或无顽固性腹水患者的循环及肾功能。,Clinical Practice Guidelines. EASL Guidelines 2010.,特利加压素治疗腹水,促进钠、水排泄,肝及门脉血
