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1、2019/4/29,1,复习 第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs,镇静催眠药 抗癫痫药 抗精神失常药 镇痛药 中枢兴奋药,2,异戊巴比妥 Amobarbital,5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2,4,6 (1H,3H,5H)-嘧啶三酮,2019/4/29,3,反合成分析：在合成设计中运用逆向思维来设计合成路线方法。 切断：反合成分析中合理切割分子的一种手段。 合成基元：反合成分析过程中，通过切断得到的、人为的、概念性的、不稳定的、甚至不存在的分子片段或结构信息。,2019/4/29,4,地西泮,2019/4/29,5,吗啡的结构特点：, 部分氢
2、化菲 9、13连接成哌啶环 4，5 -醚 3-酚羟基； 6-醇羟基； 7，8双键； 17-N-甲基,2019/4/29,6,吗啡可供结构修饰的部位： (1) 3位，6位的羟基烷基化，酰基化，氧化。 (2) 17位的N原子烷基化，酰基化，氧化，季铵化。 (3) 7,8位双键氢化，加成。 (4) 14位活泼氢羟化 (5) 4,5位环氧键开环 (6) 10位活泼氢卤代,2019/4/29,7,2019/4/29,8,2019/4/29,9,可可碱 Theobromine 3,7-二甲基黄嘌呤,茶碱 Theophylline 1, 3-二甲基黄嘌呤,咖啡因 1,3,7-三甲基黄嘌呤,第三章 外周神经系
3、统药物 Peripheral Nervous System Drugs 传入神经 传出神经,外周神经系统,2019/4/29,11,本章内容,拟胆碱药 抗胆碱药 拟肾上腺素药、抗肾上腺素药(循环系统) 组胺H1受体拮抗剂 局部麻醉药,2019/4/29,12,中 枢 神 经 系 统,交感神经,副交感神经,运动神经,外周神经系统,2019/4/29,13,与受体结合 降解,乙酰胆碱的作用： 躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质。,2019/4/29,14,问题：乙酰胆碱的特点有哪些？,作用迅猛，生理活性很高，专特性不强。 脂溶性不大，不易透过血脑屏障。 极易被胆碱酯酶水解。,2
4、019/4/29,15,乙酰胆碱不适合药用,结构改造,2019/4/29,16,Ach结构分析: 1、兼有乙酸酯和季铵结构，亲脂部分小，易水合而溶于水，易水解。 2、酶（乙酰胆碱酯酶，AchE）的催化而水解。,2019/4/29,17,提高稳定性: 1、在酯的近旁引入甲基，增加空间位阻。 2、以氨甲酸酯代替乙酸酯，通过氨基供e效应使酯羰基极性降低，以延缓水解。 Ex: 氯贝胆碱。P61,2019/4/29,18,M受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂,第三章 外周神经系统药物 第一节 拟胆碱药,2019/4/29,19,一、M受体激动剂 muscarinic receptor agonists,M受
5、体的结构及功能 M受体激动剂的临床应用 胆碱酯类M受体激动剂 生物碱类M受体激动剂 选择性M受体亚型激动剂,2019/4/29,20,乙酰胆碱受体的分类,M受体：M1，M2，M3，M4，M5 N受体：N1，N2,2019/4/29,21,M受体的结构- G蛋白偶联受体,人类M1受体演绎序列,2019/4/29,22,ACh与M1受体相互作用模式俯视图,M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105 位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜 区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。,2019/4/29,23,M受体激动剂的临床应用,M样作用：引起心肌收缩力减弱
6、，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。 M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。,2019/4/29,24,胆碱酯类M受体激动剂,氯贝胆碱 Bethanechol Chloride （）-2-(Aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride,2019/4/29,25,结构特点,稳定性 : 1、 P-共
7、轭效应。 2、-CH3空间位阻效应。 性 状: 极易溶于水；水溶液稳定可高温消毒。,2019/4/29,26,Bethanechol的手性,S-异构体的活性大大高于R-异构体, Cl,-,氯贝胆碱的合成：,2019/4/29,28,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系,五原子规则,氨甲酰基取代使酯键稳定,2019/4/29,29,胆碱酯类M受体激动剂,2019/4/29,30,生物碱类M受体激动剂,2019/4/29,31,生物碱类M受体激动剂,毛果芸香碱 Pilocarpine 叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。,2019/4/29,32,Pilocarpine的稳定性,20
8、19/4/29,33,Pilocarpine的衍生药物,前药：生物利用度，化学稳定性,氨甲酸酯类似物 ：长效,2019/4/29,34,选择性M受体亚型激动剂,西维美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline （M1 ） 阿尔茨海默病,2019/4/29,35,二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 Acetylcholinesterase Inhibitors,乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶复活剂,2019/4/29,36,ACh的生物合成、贮存、释放和摄取,201
9、9/4/29,37,乙酰胆碱的生物合成及降解,2019/4/29,38,乙酰胆碱酯酶的结构,蛇毒素Fasciculin与鼠乙酰胆碱酯酶复合物二聚体的条带结构,2019/4/29,39,乙酰胆碱酯酶的结构,乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。 其催化三联体的构成（Ser-His-Glu）与通常丝氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。 AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成： 酯解部位 阴离子部位 疏水性区域,2019/4/29,40,乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷,2019/4/29,41,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机
10、制,ACh-AChE 可逆复合物,乙酰化酶,广义碱催化乙 酰化酶的水解,游离酶,2019/4/29,42,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,2019/4/29,43,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类,2019/4/29,44,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,溴新斯的明 Neostigmine Bromide 3-(Dimethylamino) carbonyloxy-N, N, N-trimethyl-benzenaminium bromide 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。,2019/4/29,45,Neostigmine Bro
11、mide的结构特点,2019/4/29,46,Neostigmine Bromide的代谢,主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性,2019/4/29,47,Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程,2019/4/29,48,Neostigmine Bromide的发现,2019/4/29,49,溴新斯的明的合成,2019/4/29,50,溴新斯的明的合成路线,2019/4/29,51,Neostigmine Bromide同型药物,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,溴吡斯的明 Pyridostigmine Bro
12、mide,苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide,地美溴铵 Demecarium Bromide,2019/4/29,52,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药,他克林 Tacrine,多奈哌齐 Donepezil,卡巴拉汀 Rivastigmine,2019/4/29,53,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药,加兰他敏 Galantamine,石杉碱甲 Huperzine A,美曲膦酯 Metrifonate,敌敌畏 Dichlorvos，DDVP,2019/4/29,54,第二节 抗胆碱药 Anticholinergic Drugs,M受体拮抗剂 N受体拮抗剂,2019/4/29,55,
13、一、M受体拮抗剂 muscarinic receptor antagonists,可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。 天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成M受体拮抗剂,2019/4/29,56,1、茄科生物碱类M受体拮抗剂,阿托品 Atropine,东莨菪碱 Scopolamine,山莨菪碱 Anisodamine,樟柳碱 Anisodine,2019/4/29,57,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,托品（莨菪醇）
14、,托品酸（莨菪酸）,酯,稳定性 代谢 鉴别反应,2019/4/29,58,理化性质,1、酯键，碱性条件下易水解。 2、阿托品碱性较强，水溶液能使酚酞变红。 3、 Vitali显色反应(莨菪酸特有反应) P66。 4、与硫酸、重铬酸钾加热，水解产物莨菪酸被氧化成苯甲醛(苦杏仁异臭) 。 5、可与多数生物碱显色 剂及沉淀剂反应。,2019/4/29,59,阿托品的立体化学,天然：S-(-)-托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，故Atropine为外消旋体。 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强850倍，毒性更大 所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。,201
15、9/4/29,60,茄科生物碱类中枢作用：氧桥，羟基,阿托品 Atropine,东莨菪碱 Scopolamine,山莨菪碱 Anisodamine,樟柳碱 Anisodine,2019/4/29,61,Atropine的半合成类似物,2019/4/29,62,Scopolamine的半合成类似物,支气管 胃肠道,2019/4/29,63,2、合成M受体拮抗剂,药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断M受体功能,合成M受体拮抗剂的结构通式,2019/4/29,64,合成M受体拮抗 剂的构效关系,1、R1、R2为较大的疏水性基团，如环烃、杂环等。 2、R3为OH、CH2OH时可与受体形成氢键
16、， R3也可为H。 3、多数X为酯键，但不是必须。 4、N为季铵盐或叔胺，与受体负离子部位结合。 5、n在24之间，n=2最佳。 6、R4、R5以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好，也可形成杂环。,2019/4/29,65,格隆溴铵,奥芬那君,丙环定,托特罗定,托吡卡胺,异丙碘铵,2019/4/29,66,溴丙胺太林 Propantheline Bromide,Propantheline中枢副作用小，外周抗M胆碱作用与Atropine类似，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。,2019/4/29,67,3、M受体亚型选择性拮抗剂,哌仑西平 Pirenzepine,替仑西平 Telenzepine,M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎,2019/4/29,68,M受体亚型选择性拮抗剂,奥腾折帕
