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1、第三十八章 人工合成抗菌药 第一节 喹诺酮类,概述 是一类含有4-喹酮母核的合成抗菌药，按合成的年代及抗菌特点分为四代。 第一代：萘啶酸(60 年代) 、吡哌酸(70 年代)等，现基本已被淘汰。,第二代(80 年代)：氟喹诺酮类。诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、。口服易吸收、广谱、抗菌活性增强，用于尿道或肠道感染。 第三代(90 年代)：司帕沙星、左氧氟沙星等。抗菌活性大大提高，抗菌谱扩大。 第四代（ 90 年代后期）：克林沙星、吉米沙星、加替沙星等，为最新氟喹诺酮品种，又在第3代基础上增加了抗厌氧菌活性，对绝大多数致病菌的疗效达到或超过内酰胺类抗生素。,体内过程 (1) 口服吸收好、血药浓度相
2、对较高； (2)半衰期较长，血浆蛋白结合率低。 (3)体内分布广，组织药浓等于或大于血浓。 经肝代谢、由肾排出。,【抗菌作用】 喹诺酮类为杀菌剂。 第二代：抗菌谱窄，对G-菌有效，对铜绿假单胞菌活性较低，口服易吸收，但血药浓度低，尿中浓度高，可用于泌尿道和消化道感染。 第三代：抗菌作用-G-菌G+菌，对衣原体，支原体，军团菌及结核菌均有较强活性。,第四代：抗菌谱较广，对部分厌氧菌、 G+菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性明显提高，并具有PAE（抗菌后效应） 。,机制 主要是通过抑制细菌的DNA 回旋酶（包括拓扑异构酶 ），而影响细菌DNA 的复制 。,一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影响小，不影响人
3、体细胞生长代谢。,【临床应用】现常用第二代产品。 氟喹诺酮类适用于治疗敏感G-菌、G+菌引起的感染。 包括：泌尿道感染、肠道感染、呼吸道感染、骨骼系统感染（骨髓炎和骨关节感染 ）、皮肤软组织感染等各种感染。,【不良反应】发生率仅为5%,胃肠道反应 CNS反应：头昏、头痛、失眠、眩晕、情绪不安等，严重时偶见复视、抽搐、神志改变和幻觉、幻视； 过敏反应：如血管神经性水肿、皮肤瘙痒和皮疹，个别病人出现光敏性皮炎； 软骨损害：少数可出现关节疼痛和炎症（水肿），所以不宜用于儿童和孕妇。,二、常用的喹诺酮类药物（小字排） 环丙沙星 抗菌谱广，为临床常用的喹诺酮类中体外抗菌最强者，对G-作用强于G+菌 。对
4、氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐药的G+、G-对本药仍敏感。对厌氧菌多数无效。,诺氟沙星 尿、肠道药浓度高，对G+、G-引起的无并发症泌尿道感染、肠道感染及无并发症的急性淋病有效。,氧氟沙星 在脑脊液、胆汁、尿液中浓度高。抗菌谱较诺氟沙星强。 主要用于敏感菌所致的泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉及眼部的感染。,左氧氟沙星 左氧氟沙星临床用量为氧氟沙星的1/2，其水溶性大易制成注射剂。对葡萄球菌、链球菌、厌氧菌、肠杆菌科、支原体、衣原体及军团菌有较强的杀灭作用。不良反应低于氧氟沙星。,第二节 磺胺类和甲氧苄啶,一、磺胺类 特点：广谱，性质稳定，可口服；化学合成，易生产，价廉；对流脑、鼠疫有显
5、著疗效；与TMP合用由抑菌变为杀菌。,构效关系 磺胺药的基本化学结构是对氨基苯磺酰胺。,1. 对位游离氨基是抗菌活性必需基团； 2. R1上的一个氢原子被杂环取代，则抗菌作用增强； 3. R2上的一个氢原子被酰胺化，则抗菌作用消失。,作用机理 磺胺类与PABA化构相似，竞争性抑制二氢叶酸合成酶，通过干扰细菌叶酸代谢而抑菌。,应用注意:,1 .首剂加倍 2 .脓液和坏死组织含大量PABA，局部应先清创排浓 3 .禁与普鲁卡因（其代谢产物有PABA）合用 4.人体可直接利用外源性叶酸，故不受一般磺胺类及TMP影响。,耐药性易产生，尤其在用药不规则、用量不足时更易发生。以葡萄球菌多见，链球菌、肺炎球
6、菌、痢疾杆菌次之。磺胺药之间有交叉耐药性，与TMP合用可延缓耐药性发生。,口服快而完全，SD易通过血脑屏障，适用于治疗流脑。用于肠道感染的磺胺药口服不易吸收。,主要在肝脏代谢，游离氨基被乙酰化后失去抗菌活性。,【体内过程】,主要以原形和其代谢产物经肾排泄，脂溶性高的易吸收，排泄慢。SIZ脂溶性低，乙酰化低，重吸收少，主要以原形排出，尿中浓度高，适用于尿路感染。,【抗菌作用】 广谱。敏感菌有： lG+菌：溶链菌、肺炎球菌 lG-菌：脑膜炎球菌、流感、鼠疫、大肠、痢疾、布氏、变形和伤寒等杆菌。 l对沙眼衣原体、弓形体、疟原虫及放线菌也有抑制作用。,l磺胺嘧啶银（SD-Ag）和磺胺米隆（SML）局部
7、应用可抗铜绿假单胞菌感染。 l对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。,1. 全身感染：泌尿系统感染选用SIZ、SMZ或含TMP的复方制剂；流脑首选SD； 2. 肠道感染：SMZ复方用于细菌性痢疾，SASP治疗溃疡性结肠炎。 3. 局部感染：SML、SD-Ag外用于皮肤粘膜绿脓杆菌、大肠杆菌感染，SML不受脓液及坏死组织影响，但抗菌作用弱，刺激性强，会引起局部烧灼痛；SD-Ag对绿脓杆菌强、刺激性小，又具有收敛作用。SA-Na呈中性，用于眼部感染。,【临床应用】,【不良反应】 肾脏损害：引起结晶尿、血尿、管型尿，以SD常见，SMZ大量久用会出现。,2. 过敏反应：局部用药易发生，磺胺类之间有交叉
8、过敏反应，用药前需询问过敏史。,预防措施： （1）用等量的NaHCO3 （2）多饮水 （3）避免长期用药，定期检查尿常规 （4）采用两种以上磺胺药 （5）老年及肾功能不良者，以及脱水、休克者慎用或不用,（1）一出现即停药，并用抗组胺药或糖皮质激素治疗 （2）问病人是否有过敏史,3. 造血系统反应：偶见粒细胞减少，再障及血小板减少症。6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的患者易引起溶血性贫血。 4. 肝损害：黄疸、肝功能减退，严重者可见急性肝坏死。 5.胆红素脑病 主要发生在新生儿。 6. 其他：中枢抑制，胃肠道反应，驾驶员、高空作业者忌用。孕妇禁用TMP。,1. 用于全身性感染：口服易吸收，根据t1/2分
9、： 短效类（10h）:如SIZ，治疗泌尿道感染。 中效类（1024h）:如SD、SMZ，用于全身感染。 长效类（24h）:如磺胺间甲氧嘧啶(SMM)、磺胺多辛(SDM)。 2. 用于肠道感染：如柳氮磺吡啶(SASP) 。 3. 外用：如磺胺米隆（SML）、SD-Ag、磺胺醋酰钠(SA-Na)。用于创面感染，磺胺醋酰钠主要用于治疗沙眼和眼部感染。,药物分类 ：依据口服吸收难易及应用分三类。,【抗菌作用】 抗菌谱与磺胺类相似，但抗菌作用较强，单用易产生耐药性。 【抗菌机制】抑制二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸的合成和利用。TMP与磺胺药合用，可使细菌的四氢叶酸的合成受到双重阻断，使磺胺药的抗菌作用增强
10、数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用，并延缓耐药性的产生。 TMP还可增强其他抗生素（如四环素、庆大霉素、红霉素等）的抗菌作用。,二、甲氧苄啶（TMP）抗菌增效剂,甲氧苄啶又称抗菌增效剂，其半衰期与SMZ、SD相近。,【临床应用】 常与SMZ或SD合用或制成复方制剂，如复方甲恶唑片（复方新诺明片）。 用于敏感细菌引起的呼吸道、泌尿生殖道、肠道感染及伤寒等。,TMP和SMZ体内过程、t1/2相近，抗菌谱相似； TMP抑制二氢叶酸还原酶，SMZ抑制二氢叶酸合成酶，双重阻断敏感菌的叶酸代谢，抗菌作用大大增强，甚至呈杀菌。 联合用药减少耐药性产生。,TMP和SMZ合用可增效，为什么？,【不良反应】 可逆性血
11、象变化，如白细胞和血小板减少、巨幼红细胞性贫血。严重者可用四氢叶酸治疗。可引起恶心、过敏性皮疹等；动物实验可致畸胎，孕妇禁用。,目前是抗厌氧菌、阴道滴虫和阿米巴原虫的首选类药物。 甲硝唑（metronidazole，灭滴灵） 【临床应用】 厌氧菌引起的各种感染，如口腔、腹腔、女性生殖道、下呼吸道、骨和关节感染。 幽门螺杆菌所致的消化性溃疡。 耐四环素艰难梭菌所致的伪膜性肠炎。 与破伤风抗毒素合用治疗破伤风。 是治疗阴道滴虫感染的首选药（配偶应同时应用）。是治疗肠内、肠外阿米巴感染的首选药。 【不良反应和用药观察】1.常见的不良反应：头痛、恶心、呕吐等。2.过敏反应：少数患者出现荨麻疹等。3.神经系统反应：头昏、眩晕、共济失调等，一旦出现，应立即停药。,第三节硝基咪唑类,代表药物：呋喃妥因（呋喃坦啶）、呋喃唑酮（痢特灵），是人工合成的抗菌药。抗菌谱广，不易产生耐药性。 呋喃妥因：口服较易吸收，尿中浓度高，主要治疗泌尿道感染。在酸性尿中抗菌作用增强。,第四节硝基呋喃类,呋喃唑酮：口服不易吸收，主治菌痢、肠炎、霍乱等消化道感染，栓剂治疗阴道滴虫病。其抗幽门螺杆菌作用，可用于治疗胃、十二指肠溃疡。,
