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1、第三十八章 人工合成抗菌药 第一节 喹诺酮类,概述 是一类含有4-喹酮母核的合成抗菌药,按合成的年代及抗菌特点分为四代。 第一代:萘啶酸(60 年代) 、吡哌酸(70 年代)等,现基本已被淘汰。,第二代(80 年代):氟喹诺酮类。诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、。口服易吸收、广谱、抗菌活性增强,用于尿道或肠道感染。 第三代(90 年代):司帕沙星、左氧氟沙星等。抗菌活性大大提高,抗菌谱扩大。 第四代( 90 年代后期):克林沙星、吉米沙星、加替沙星等,为最新氟喹诺酮品种,又在第3代基础上增加了抗厌氧菌活性,对绝大多数致病菌的疗效达到或超过内酰胺类抗生素。,体内过程 (1) 口服吸收好、血药浓度相
2、对较高; (2)半衰期较长,血浆蛋白结合率低。 (3)体内分布广,组织药浓等于或大于血浓。 经肝代谢、由肾排出。,【抗菌作用】 喹诺酮类为杀菌剂。 第二代:抗菌谱窄,对G-菌有效,对铜绿假单胞菌活性较低,口服易吸收,但血药浓度低,尿中浓度高,可用于泌尿道和消化道感染。 第三代:抗菌作用-G-菌G+菌,对衣原体,支原体,军团菌及结核菌均有较强活性。,第四代:抗菌谱较广,对部分厌氧菌、 G+菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性明显提高,并具有PAE(抗菌后效应) 。,机制 主要是通过抑制细菌的DNA 回旋酶(包括拓扑异构酶 ),而影响细菌DNA 的复制 。,一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影响小,不影响人
3、体细胞生长代谢。,【临床应用】现常用第二代产品。 氟喹诺酮类适用于治疗敏感G-菌、G+菌引起的感染。 包括:泌尿道感染、肠道感染、呼吸道感染、骨骼系统感染(骨髓炎和骨关节感染 )、皮肤软组织感染等各种感染。,【不良反应】发生率仅为5%,胃肠道反应 CNS反应:头昏、头痛、失眠、眩晕、情绪不安等,严重时偶见复视、抽搐、神志改变和幻觉、幻视; 过敏反应:如血管神经性水肿、皮肤瘙痒和皮疹,个别病人出现光敏性皮炎; 软骨损害:少数可出现关节疼痛和炎症(水肿),所以不宜用于儿童和孕妇。,二、常用的喹诺酮类药物(小字排) 环丙沙星 抗菌谱广,为临床常用的喹诺酮类中体外抗菌最强者,对G-作用强于G+菌 。对
4、氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐药的G+、G-对本药仍敏感。对厌氧菌多数无效。,诺氟沙星 尿、肠道药浓度高,对G+、G-引起的无并发症泌尿道感染、肠道感染及无并发症的急性淋病有效。,氧氟沙星 在脑脊液、胆汁、尿液中浓度高。抗菌谱较诺氟沙星强。 主要用于敏感菌所致的泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉及眼部的感染。,左氧氟沙星 左氧氟沙星临床用量为氧氟沙星的1/2,其水溶性大易制成注射剂。对葡萄球菌、链球菌、厌氧菌、肠杆菌科、支原体、衣原体及军团菌有较强的杀灭作用。不良反应低于氧氟沙星。,第二节 磺胺类和甲氧苄啶,一、磺胺类 特点:广谱,性质稳定,可口服;化学合成,易生产,价廉;对流脑、鼠疫有显
5、著疗效;与TMP合用由抑菌变为杀菌。,构效关系 磺胺药的基本化学结构是对氨基苯磺酰胺。,1. 对位游离氨基是抗菌活性必需基团; 2. R1上的一个氢原子被杂环取代,则抗菌作用增强; 3. R2上的一个氢原子被酰胺化,则抗菌作用消失。,作用机理 磺胺类与PABA化构相似,竞争性抑制二氢叶酸合成酶,通过干扰细菌叶酸代谢而抑菌。,应用注意:,1 .首剂加倍 2 .脓液和坏死组织含大量PABA,局部应先清创排浓 3 .禁与普鲁卡因(其代谢产物有PABA)合用 4.人体可直接利用外源性叶酸,故不受一般磺胺类及TMP影响。,耐药性易产生,尤其在用药不规则、用量不足时更易发生。以葡萄球菌多见,链球菌、肺炎球
6、菌、痢疾杆菌次之。磺胺药之间有交叉耐药性,与TMP合用可延缓耐药性发生。,口服快而完全,SD易通过血脑屏障,适用于治疗流脑。用于肠道感染的磺胺药口服不易吸收。,主要在肝脏代谢,游离氨基被乙酰化后失去抗菌活性。,【体内过程】,主要以原形和其代谢产物经肾排泄,脂溶性高的易吸收,排泄慢。SIZ脂溶性低,乙酰化低,重吸收少,主要以原形排出,尿中浓度高,适用于尿路感染。,【抗菌作用】 广谱。敏感菌有: lG+菌:溶链菌、肺炎球菌 lG-菌:脑膜炎球菌、流感、鼠疫、大肠、痢疾、布氏、变形和伤寒等杆菌。 l对沙眼衣原体、弓形体、疟原虫及放线菌也有抑制作用。,l磺胺嘧啶银(SD-Ag)和磺胺米隆(SML)局部
7、应用可抗铜绿假单胞菌感染。 l对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。,1. 全身感染:泌尿系统感染选用SIZ、SMZ或含TMP的复方制剂;流脑首选SD; 2. 肠道感染:SMZ复方用于细菌性痢疾,SASP治疗溃疡性结肠炎。 3. 局部感染:SML、SD-Ag外用于皮肤粘膜绿脓杆菌、大肠杆菌感染,SML不受脓液及坏死组织影响,但抗菌作用弱,刺激性强,会引起局部烧灼痛;SD-Ag对绿脓杆菌强、刺激性小,又具有收敛作用。SA-Na呈中性,用于眼部感染。,【临床应用】,【不良反应】 肾脏损害:引起结晶尿、血尿、管型尿,以SD常见,SMZ大量久用会出现。,2. 过敏反应:局部用药易发生,磺胺类之间有交叉
8、过敏反应,用药前需询问过敏史。,预防措施: (1)用等量的NaHCO3 (2)多饮水 (3)避免长期用药,定期检查尿常规 (4)采用两种以上磺胺药 (5)老年及肾功能不良者,以及脱水、休克者慎用或不用,(1)一出现即停药,并用抗组胺药或糖皮质激素治疗 (2)问病人是否有过敏史,3. 造血系统反应:偶见粒细胞减少,再障及血小板减少症。6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的患者易引起溶血性贫血。 4. 肝损害:黄疸、肝功能减退,严重者可见急性肝坏死。 5.胆红素脑病 主要发生在新生儿。 6. 其他:中枢抑制,胃肠道反应,驾驶员、高空作业者忌用。孕妇禁用TMP。,1. 用于全身性感染:口服易吸收,根据t1/2分
9、: 短效类(10h):如SIZ,治疗泌尿道感染。 中效类(1024h):如SD、SMZ,用于全身感染。 长效类(24h):如磺胺间甲氧嘧啶(SMM)、磺胺多辛(SDM)。 2. 用于肠道感染:如柳氮磺吡啶(SASP) 。 3. 外用:如磺胺米隆(SML)、SD-Ag、磺胺醋酰钠(SA-Na)。用于创面感染,磺胺醋酰钠主要用于治疗沙眼和眼部感染。,药物分类 :依据口服吸收难易及应用分三类。,【抗菌作用】 抗菌谱与磺胺类相似,但抗菌作用较强,单用易产生耐药性。 【抗菌机制】抑制二氢叶酸还原酶,阻碍四氢叶酸的合成和利用。TMP与磺胺药合用,可使细菌的四氢叶酸的合成受到双重阻断,使磺胺药的抗菌作用增强
10、数倍至数十倍,甚至出现杀菌作用,并延缓耐药性的产生。 TMP还可增强其他抗生素(如四环素、庆大霉素、红霉素等)的抗菌作用。,二、甲氧苄啶(TMP)抗菌增效剂,甲氧苄啶又称抗菌增效剂,其半衰期与SMZ、SD相近。,【临床应用】 常与SMZ或SD合用或制成复方制剂,如复方甲恶唑片(复方新诺明片)。 用于敏感细菌引起的呼吸道、泌尿生殖道、肠道感染及伤寒等。,TMP和SMZ体内过程、t1/2相近,抗菌谱相似; TMP抑制二氢叶酸还原酶,SMZ抑制二氢叶酸合成酶,双重阻断敏感菌的叶酸代谢,抗菌作用大大增强,甚至呈杀菌。 联合用药减少耐药性产生。,TMP和SMZ合用可增效,为什么?,【不良反应】 可逆性血
11、象变化,如白细胞和血小板减少、巨幼红细胞性贫血。严重者可用四氢叶酸治疗。可引起恶心、过敏性皮疹等;动物实验可致畸胎,孕妇禁用。,目前是抗厌氧菌、阴道滴虫和阿米巴原虫的首选类药物。 甲硝唑(metronidazole,灭滴灵) 【临床应用】 厌氧菌引起的各种感染,如口腔、腹腔、女性生殖道、下呼吸道、骨和关节感染。 幽门螺杆菌所致的消化性溃疡。 耐四环素艰难梭菌所致的伪膜性肠炎。 与破伤风抗毒素合用治疗破伤风。 是治疗阴道滴虫感染的首选药(配偶应同时应用)。是治疗肠内、肠外阿米巴感染的首选药。 【不良反应和用药观察】1.常见的不良反应:头痛、恶心、呕吐等。2.过敏反应:少数患者出现荨麻疹等。3.神经系统反应:头昏、眩晕、共济失调等,一旦出现,应立即停药。,第三节硝基咪唑类,代表药物:呋喃妥因(呋喃坦啶)、呋喃唑酮(痢特灵),是人工合成的抗菌药。抗菌谱广,不易产生耐药性。 呋喃妥因:口服较易吸收,尿中浓度高,主要治疗泌尿道感染。在酸性尿中抗菌作用增强。,第四节硝基呋喃类,呋喃唑酮:口服不易吸收,主治菌痢、肠炎、霍乱等消化道感染,栓剂治疗阴道滴虫病。其抗幽门螺杆菌作用,可用于治疗胃、十二指肠溃疡。,