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1、第四章 药物化学,第一节 药物化学的性质和任务,一、药物化学的性质 药物：指对失调的机体呈现有益作用的化学物质，有预防、诊断、缓解和治疗疾病的作用。 二、药物化学的任务 1、研究药物的化学结构与理化性质间的定性、定量关系 2、研究药物的化学结构和性质与机体组织、细胞间的相互作用的关系 3、研究药物的最佳制备方法 4、研究开发安全、有效的新药,第二节 药物的化学结构与药效关系,构效关系是指药物的化学结构与生物活性（包括药理与毒理作用）之间的关系。 药物同机体的某些部位发生作用而产生生物活性，从根本上说可以认为是药物小分子同机体内生物大分子（受体）之间的相互作用而引发的。根据药物在分子水平上的作用
2、方式，可将药物分为两大类： 1、结构非特异性药物：产生某种药效与药物化学结构类型的关系较少，如有全身麻醉药，这类药物化学结构差异很大，主要受其理化性质影响。 2、结构特异性药物：其药效与结构中特点的结构片段密切相关联的，并与体内特点受体结合产生作用，大部分药物属于这种类型,一、决定药物药效的主要因素,1、药物必须以一定的浓度达到作用部位才能产生应有的药效。这一因素与药物在体内的吸收、分布、排泄等多个过程相关。 2、在作用部位，药物与受体相互作用，形成复合物，可以引发、改变或阻断一系列相互依赖的生理、生化过程，从而发挥治疗作用。这一因素依赖于药物特点的化学结构，以及它与受体的空间互补性和结合点的
3、化学键合性。,二、药物理化性质对药效的影响,理化性质对结构非特异性药物的活性影响起主导地位，对结构特异性药物也因影响其到达作用部位的能力而影响其活性。理化性质主要影响药物的转运和代谢。是决定药物作用部位浓度药效主要因素之一。理化性质：溶解度、分配系数、解离度、分子极性、表面化学等。其中主要的有：1）溶解度、脂/水分配系数；2）解离度。,1. 溶解度、脂水分配系数对药效的影响,药 物 一定的水溶性 一定的脂溶性 （亲水性） （亲脂性） 扩散转运 通过脂质生物膜 血液或体液 进入细胞内（至作用部位）,2. 解离度对药物的影响,有机药物多为弱酸或弱碱，在体液中部分解离， 以离子型和分子型混存于体液中
4、且存在动态平衡。 药物以脂溶性的分子通过生物膜，在膜内解离成离子，以离子型起作用。 穿过生物膜需要脂溶性的分子型。 与受体结合、相互作用需要离子型。 吸收、分布和保持有效浓度，需混合型。,三、药物的基本结构对药效的影响,在药物构效关系研究中，将具有相同药理作用药物的化学结构中相同或相似的部分称为相应类型药物的基本结构，即药物药效结构。 药物的基本结构决定结构特异性药物的生物活性，是结构特异性药物与受体相互作用，形成复合物而发生药效的必要结构。根据药物的基本结构在非基本结构部分加以变化，以保证该药衍生物保持原有的药物作用，又具有特点的新药。,四、药物的电子密度分布对药效的影响,蛋白质为主要组成的
5、受体生物大分子是由多种氨基酸经肽键结合而成，从立体结构来看，其电子密度分布是不均匀的，当药物分子中的电子密度分布相反地适合其特定受体蛋白分子的电荷分布时，将有利于产生电荷间的相互吸引而靠近，相互结合形成复合物，产生药效。,五、药物的立体结构对药效的影响,药物的立体结构，即药物分子的特定原子间的距离、手性中心以及取代空间的排列。它的变化将直接影响药物与生物大分子间在结构上的互补性和复合物的形成，从而影响药物的疗效。,六、药物的定量构效关系,定量构效关系的建立(QSAR) 将药物分子的化学结构与其生物活性之间的关系进行了定量的表达和描述。 多组分药物的化学组成与其生物活性之间也会存在着定量相关关系
6、，可以用数学方法加以研究、表达和描述。,定量构效关系所使用的参数 生物活性参数：半数有效量（ED50）、半数致死量（LD50）、半数抑制浓度（LC50）； 结构参数：电性参数，Hammett常数（）、Taft常数（*）、解离常数（pKa）； 疏水性参数：脂水分配系数（P ）、疏水性常数（） 立体参数：立体参数（Es）、分子折射率（MR）、Verloop多维立体参数。,第三节 药物的转运代谢与药效关系,药物的体内过程一般分为吸收、分布、代谢和排泄。吸收、分布和排泄统称为转运。 药效产生依赖于吸收和分布；代谢和排泄则控制了药物的作用过程和持效时间。药物的转运代谢与药物的化学结构和理化性质密切相关,
7、一、药物吸收,药物吸收除受许多生理因素影响外，其化学结构、酸碱性、解离度、脂水分配系数、晶型及颗粒大小等均有显著影响。 胃肠道吸收 胃的pH值为13，小肠57，大肠78。药物的吸收与其解离度和脂水分配系数有关。 口腔和舌下吸收 pH89时易吸收，碱类吸收随pH增大而增加；长链脂肪酸类随pH增大而减少，又随烃链长度的增加而增加(与脂溶性的增加相平行)。,呼吸道吸收 脂溶性药物易从鼻粘膜吸收，挥发性药物易透过肺泡膜进入血液。固体和液体药物可制成气溶胶。 皮肤吸收 脂溶性药物易通过表皮角质层和脂蛋白，为被动扩散，无选择性；亲水性药物易通过毛囊和汗腺(面积太小)。,二、药物分布,给药后药物随血流可逆转
8、运于身体各组织，称为分布。 血液循环和药物分布 血液循环起着运载、储存、代谢和缓冲等作用，是关键性的中心环节。许多脂溶性、未电离药物很易经细胞膜透入血细胞。 蛋白结合和药物分布 与蛋白结合是影响分布、代谢和排泄的重要因素。与血浆蛋白结合后，分子增大，不能通过生物膜，而留在血液中。结合药物不能直接进行代谢转化，可减慢代谢和排泄。,脂质和脂肪中的分布 磷脂及脂肪组织约占体重的1/44和1/7。高脂溶性中性化合物、含强负电性取代基(氧、氮、硫、卤素)而产生键偶极的化合物，均能在脂质和脂肪中分布。 血脑屏障、胎盘屏障和药物分布 血浆和脑脊液pH相差很小，脂溶性物质在屏障两侧可迅速达到同样浓度。新生儿因
9、发育不全，需注意。胎盘仅对高分子化合物起屏障作用。,三、代谢,药物代谢是指药物在体内发生的结构变化。大多数药物主要在肝脏，部分药物也可在其他组织，被有关的酶催化而进行化学变化。 药物代谢常分为两相： 一相代谢：为生物转化反应(biotransformation reaction)，包括氧化、还原、水解等反应。 二相代谢：为结合反应(conjugation reaction)，系和内源性物质相结合的反应。,四、药物排泄,药物及其代谢物主要由肾随尿排泄。高极性或高电离的药物分子通常以原型由尿排出。未被代谢的脂溶性药物可由肾小管膜再吸收入血。和蛋白结合的药物不能通过肾小球膜而保留在血中。药物排泄有竞
10、争性。 药物又可经胆汁、肺、唾液、汗和乳汁等排出，其中又以胆汁排泄为主。有些药物结合物随胆汁至小肠，可被肠道菌丛的酶分解，又被小肠吸收回肝，称为肠肝循环。,第四节 有机药物的化学结构修饰,利用各种化学原理，进行化学结构改造，以获得新药的方法。 母体药物（Parent Drug)：修饰前的药物 前体药物(Prodrug)：经过化学结构修饰后的化合物,一、有机药物化学结构修饰的目的,改善药物的转运与代谢过程，提高生物利用度 改善药物理化性质和不良嗅味 有利于药物与受体回酶的相互作用 提高药物疗效，降低毒副作用，适应制剂要求，方便临床应用,具体可表现在以下：,通过结构修饰，使药物在特定部位发生作用
11、结构修饰使药物的稳定性增强 通过结构修饰，改善药物的溶解性能 通过结构修饰调整药物的脂水分配系数 通过药物的结构修饰，延长药物的作用时间，降低药物的毒副作用和消除药物的不良嗅味，还可达到发挥药物的配伍作用的目的,二、常见的有机药物化学结构修饰方法,1、药物的成盐修饰 酸性较强的具羧基药物多做成钾、钠或钙盐类 具有酰亚胺基和酰脲基一般做成钠类 具有磺酸基、磺酰胺基或磺酰亚胺基的药物做成碱金属盐类 弱酸性的酚羟基做成酚钠盐类 连烯二醇基团做成钠盐类 脂肪胺基、氮杂环、肼基或胍基的碱性药物可做成盐酸盐、硫酸盐类、有机酸盐类,应具有较好的药理作用 修饰后生成的盐类药物应有适宜的pH 具有良好的溶解性
12、具有较低的吸潮性和较高的稳定性 成盐试剂应具有来源广泛,价格低廉,生成的盐容易结晶,收率高的特点,成盐修饰一般原则,2、药物的成酯修饰 羧基修饰有甲醇、乙醇酯或酚酯等。 羟基修饰有磷酸、硫酸等无机酸酯，甲酸、乙酸等脂肪酸酯、丁二酸、邻苯二甲酸等二羧酸单酯和苯甲酸，对乙酰氨基苯甲酸,磺酸苯甲酸酯等。 3、药物的成酰胺修饰 含有羧基或氨基的药物修饰成酰胺，有助于改善药物的溶解性能，降低药物刺激性等毒副作用，以适应制剂和临产用药的要求。 4、药物的其他修饰,第五节 常见有机药物类型,各类常见有机药物的熟悉与掌握,是药物化学学习的重要内容。常见的有机药物主要类型包括： 麻醉药物 镇静催眠药物,抗癫痫药
13、物 抗精神失常药物 抗帕金森氏病药物 心血管药物 维生素等,第六节 新药研究的途径和方法,中心问题：设计并合成具有预期药理作用的化合物，即研制新药。 新药研发的基本途径和方法，即新药设计。 其基本思路：在提高筛选命中率、减少合成和筛选工作量的前提下，运用药物的构效关系规律，寻求新的显效结构或结构类型，设计获得高效低毒、便于服用的新药物。,前药的设计：前药一般为无活性的化合物，经过体内生物转化，形成有治疗作用的药物。其方法系对有活性的药物进行结构修饰，以提高稳定性、改善吸收和分布、降低毒性副作用以及适用于制剂和服用等，使更好地发挥疗效。 软药的设计：有生物活性的药物按预知生效后迅即代谢的途径设计
14、而成的新药称为“软药” 挛药的设计：是两个相同的或不同的药物经共价键连接，形成的新的化合物。,新药设计内容,从代谢速率调节药物的作用时间 可从代谢速率角度进行结构修饰。 从转运规律调节药物的作用部位 跟据药物的转运规律，考虑溶解度、pKa、分子大小和结构稳定性等因素进行结构改造，以达到药物进入特定部位的要求。,新药研发过程,制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得 NCE 临床前研究，获得 IND（investigational new drug） 西药临床前22项（新药证书，25项） 中药临床前19项（新药证书，22项） 临床试验（或临床验证），获得 NDA（new drug approva
15、l） Phase I: 2030例健康受试者 Phase II: 不少于100例典型患者 Phase III: 不少于300例患者 上市后研究，临床药理 一类试生产期，Phase IV: 2000例,生物靶点的选择 检测系统的确定 先导化合物的发掘 先导化合物的优化 先导化合物，又称原型物，即通过各种途径、方法或手段得到的具有某种生物活性的化学结构。,药物设计大致阶段,先导化合物的发掘 不一定是优良药物 过去是随机、偶然、一药多筛 近年则以生物活性成分的分离、组合化学方法、大分子设计、代谢过程、生命基础过程以及化合物活性多样性研究分析，拼合得到新的结构类型 。 提供具有特定药理作用的新结构类型
16、线索物质（在药效学、药动学、药学方面有缺点或不足，存在一些不良反应）,从天然生物活性物质中获得 生命基础过程研究中发现先导物 由药物的临床副作用观察发掘先导物 基于药物的体内生物转化发掘先导物 组合化学的方法产生先导物 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 其他方法,先导化合物的发掘,天然生物活性物质作为先导物,天然生物活性物质来源广泛 植物 动物 微生物 海洋生物 矿物 如：青蒿素（Artemisinin） 蒿甲醚（Artemether） 可卡因（Cocaine） 普鲁卡因（Procaine）,天然生物活性物质作为先导物,天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同,青蒿素 Artemisinin,黄花蒿 Artemisia annula,蒿甲醚 Artemether,生物利用度较低 复发率高,青蒿素,生命基础过程研究中发现先导化合物,以生物
