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1、,南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院 孙丽洲 2014-06-08 广州,宫内感染的早期诊断,宫内感染,妊娠期间，由于母体免疫及内分泌系统发生多种改变，机体处于免疫抑制状态，且胎儿的细胞免疫和体液免疫均不健全。 多种病原体易在妊娠期通过感染母体而使胎儿发生先天性损害， 其中主要包括病毒及细菌类等。 妊娠期病毒感染的种类繁多。,宫内感染,引起宫内感染的主要病原体: (1)病毒:如巨细胞病毒(CMV)、风疹病毒、单纯疱疹病毒、人乳头瘤病毒、人类微小病毒B19、乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒、柯萨奇病毒、人类免疫缺陷病毒、带状疱疹病毒、腮腺炎病毒、流感病毒等。在我国,以乙肝病毒感染为主,相关研究
2、较多。 (2)原虫:如弓形虫。 (3)衣原体:如沙眼衣原体。 (4)支原体:如解脲支原体、肺炎支原体等。 (5)螺旋体:如梅毒螺旋体。 (6)细菌:如B族链球菌、大肠杆菌、淋病双球菌、金黄色葡萄球菌、脆弱类杆菌、梭形杆菌属以及加德纳菌等。,宫内感染危害,孕妇感染上述病原体后,多数无特殊症状或症状轻微,部分患者可以发生胎膜早破、绒毛膜炎羊膜炎,引发早产、产后出血等产科并发症。 严重的是母婴垂直性感染有可能对胎儿造成严重后果：引起流产、早产、死胎、发育异常、新生儿感染等。 胎儿发育异常中,主要以中枢神经系统受损为主,可以有多脏器受累的临床症候群,包括小头畸形、脑积水、白内障、视网膜脉络膜炎、迟发性
3、中枢神经系统障碍、耳聋、先天性心脏病、肝脾肿大、骨髓抑制等。,宫内感染途径及发病机制,1 细胞源性感染(胎盘感染学说) 2 血源性感染(胎盘渗漏学说) 3 免疫细胞传播(PBMC学说) 4 免疫细胞因子失调 5 产道逆行感染,TORCH诊断面临的问题,对妊娠期病毒感染的处理旨在评估该病原体对母儿的影响，评估宫内或围生期感染的发生率及其对胎儿、新生儿影响的严重程度，从而采取相应措施( 如阻断母婴垂直传播或对已受染胎儿终止妊娠) 。 准确诊断是正确处理的前提，然而现阶段临床普遍采用的筛查手段限于检测母体血清学特异性抗体 IgG 和 IgM。 孕妇血清学特异性抗体检测不能确诊孕妇何时感染、胎儿是否受
4、累以及有无远期后遗症，也不能依据孕妇的血清学筛查结果来决定是否需要终止妊娠 也就是说，TORCH检查的意义如何评价？ 有效预测宫内感染的发生风险及胎儿预后仍是临床诊断中的难点。,既往认识的误区和不足,孕妇TORCH感染后终身免疫，不会发生宫内感染 对孕妇进行普遍筛查做为优生的手段 孕期感染的诊断存在混乱 发生感染的时间不易判断 产前诊断指征的选择,病毒感染,Antoniou 将孕妇可在妊娠期发生感染的病毒分为 3类: 一为已知的致畸病毒，共 6 种( 人巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、人微小病毒 B19 及委内瑞拉马脑炎病毒) 。 二为病毒传播后可致胎儿损害，共10 种
5、( 人类免疫缺陷病毒、人乳头瘤病毒等) 。 三为传播后胎儿不受损害，共 6 种( 天花及狂犬病病毒等) 。,宫内病毒感染诊断的要点,是否母体感染及病毒种类 母体感染的状态 是否存在宫内感染 感染胎儿的损害程度,母体病毒感染的类型,原发性感染 再发感染 体内再激活感染 外源性再感染,母体病毒感染检测方法,病毒分离和培养 核酸检测 抗体转换试验 ELISA检测血清IgM抗体 IgG抗体亲和力指数（AI）：孕15-21周,母体感染病毒状态的判定,对风疹病毒、巨细胞病毒、肝炎病毒和麻疹病毒的相关研究表明，宫内感染的发生风险与母体感染状态密切相关。 母体妊娠期首次感染病毒( 原发感染) 时，由于既往母体
6、内无保护性抗体存在，较之再次感染该病毒( 再发感染) ，母体的症状更重，而胎儿能够从胎盘获得的母体保护性抗体也更少，导致宫内感染发生率更高，胎儿更易受损。 判断孕妇的感染状态可有效评估胎儿受染风险。,母体感染病毒状态的判定,病毒培养阳性被认为是诊断人巨细胞病毒感染的金标准，但该方法耗时长、步骤多，对实验室要求高，因此不能成为临床常规诊断方法。 通过 PCR 技术在母血、宫颈分泌物、尿液等标本中检测到病毒核酸是诊断妊娠期病毒感染的敏感方法，但如操作不慎，容易污染而造成假阳性结果。因此，对实验技术和实验设备要求高，一般医疗机构难以开展。,母体感染病毒状态的判定,目前国内普遍采用 ELISA 检测血
7、清 IgM 和 IgG 抗体作为筛查指标，IgM 阳性判断为近期感染，但不能区分是原发感染还是再发感染。 由于缺乏统一质量控制标准或经典的实验方法( 金标准) 作为参照，现有多种病毒 ELISA检测试剂盒的敏感度和特异度不详。临床上同一名孕妇同一时间内在不同医院检测出不同结果的情况普遍存在。而IgM 检测结果还受机体免疫状态、检测时间窗等多种因素影响，假阳性和假阴性率均比较高。,母体感染病毒状态的判定,近年来国内外的相关研究表明，母体特异性的 IgG 抗体亲和力指数( avidity index，AI) 能反映母体感染状态，低AI 提示母体原发感染。 以妊娠期巨细胞病毒感染为例，母体 IgG
8、抗体 AI 值 30%提示发生于近 3 个月内的原发感染，此时胎儿宫内感染的风险达 30% 40%，而 AI值 50%则排除原发感染，宫内感染的发生率不足 1%。 目前国内有关 AI 的研究仅限于实验室，大规模临床检测仍需依赖国外进口试剂盒，费用昂贵，获取途径困难。推广 AI 检测仍有赖于建立性质稳定、结果可靠的临床检测用试剂盒。,病毒感染及胎儿预后的判定,母体 IgG 低 AI、母体高病毒载量与母婴垂直传播的风险增高相关，严格说来，只有在胎儿标本中检测到相应病毒或脐血特异性 IgM 阳性才能明确宫内感染的发生，但这需要通过侵入性产前诊断对胎儿标本取材。 如超声发现胎儿持续存在明显结构畸形，可
9、建议行侵入性产前诊断，但如果母体妊娠期病毒感染已被确诊而超声未发现胎儿存在明显异常的情况下，仅为明确是否存在宫内感染而行侵入性产前诊断操作通常并不被患者接受。,IgM +，IgG +：,无感染，易感人群 保存血清至新生儿 1岁；必要时随访,既往感染， IgG亲合力较高,感染早期或 IgM假阳性,高 AI 50%孕前感染，胎儿感染可能性小 低 AI 30%孕期感染，胎儿感染可能性大,弓形虫染色试验、免疫转印,孕妇弓形体抗体检测结果判读,23周后，IgG阳转,23周后复查，IgG(),IgM假阳性,确诊,IgG亲合力指数 (AI),IgM，IgG：,IgM，IgG +：,IgM +，IgG：,病毒
10、感染及胎儿预后的判定,即使宫内感染得到确诊，胎儿、新生儿的受损程度也并不一致，还受到母体感染状态、病毒本身特性和受染时的孕周影响: 感染发生在器官形成期( 3 8 孕周) 易导致胎儿结构上的损害和缺陷; 孕 12 周以上的宫内感染则常引起发育异常; 围生期感染通常可潜在地引起迟发症状或导致严重的全身性疾病。,病毒感染及胎儿预后的判定,妊娠期巨细胞病毒原发感染所造成的宫内感染中，仅 10% 15% 的新生儿会出现明显症状，而无症状的先天性感染新生儿中却有5% 15% 可能在 2 年之内出现后遗症。 出生时无症状的先天性风疹患儿中，2/3 会在 5 年内出现后遗症。 对于缺乏明显超声异常征象的受染
11、胎儿、新生儿，目前还缺乏特异性的检测指标以预测其中哪些会在出生后产生明显症状或者日后出现后遗症。 寻找可靠的预后评估指标依赖于对病毒致病机制更深入的实验室研究。,病毒感染及胎儿预后的判定,对高度怀疑妊娠期病毒感染的孕妇，理想的检测步骤应依次满足以下诊断要求: 明确是否存在母体病毒感染并确定病原体. 明确母体感染状态. 明确是否存在宫内或围生期感染. 明确受染胎儿或新生儿损害的严重程度. 然而遗憾的是，现阶段的检测手段甚至还不能完全满足第一步诊断要求。,对于宫内感染的围产儿： 受感染的胎儿50%有超声异常 脑室扩张、肠回声增强、胎儿水肿、脑室钙化、小头、肝脾肿大、羊水量异常、IUGR 无症状先天
12、性感染儿中，5-15%在2年内可能出现后遗症 对于无症状无超声异常的受染儿，缺乏特异性预测指标，哪些会在出生后出现后遗症,TORCH筛查,孕前筛查 孕期筛查 新生儿筛查,孕前筛查,意义 明确孕前免疫状态，有助于区分孕期感染类型 活动性感染的妇女，暂不受孕，行相应抗感染治疗 抗体阴性的妇女，可采取一定的保护措施 如孕前注射风疹疫苗； CMV、HSV、TOX尚无疫苗，采取卫生防护 我国：孕前筛查TOX、RV、CMV,孕期筛查,意义 发现原发感染患者，进而产前诊断，减少严重感染儿出生 抗体阴性者加强防护 局限性和争议 由于产前诊断价值的限制性，使筛查的价值受限 筛查可能引起患者的焦虑心理 孕期TOR
13、CH感染率较低，需要衡量经济成本投入和收益比 孕期TORCH检查的对象选择：所有孕妇？高危孕妇？ 各国的政策：各不相同 瑞士：RV、TOX 奥地利、法国、意大利：TOX 以色列：CMV,新生儿筛查,采集新生儿血液进行IgM抗体、核酸的检测 意义 初步筛查出先天感染患儿 早诊断、早治疗、减少后遗症 各国的政策：各不相同 新英格兰、丹麦、巴西的部分地区新生儿筛查弓形虫感染,母体感染后的胎儿结局,双胎暴露于相同的母体环境而畸形的情况不同 母体因素在先天感染发生过程中的影响作用是有限的 即使是对母体进行准确的病毒检测也不能有效地预测是否会发生胎儿先天感染 母体感染后应对胎儿进行研究,细菌性宫内感染,多
14、数病原菌来源于阴道，提示下生殖道感染与上行性的羊膜腔感染有关。 病原微生物引起宫内感染的病菌多种多样，可能以一种为主， 但多数是多种病菌的混合感染，既可能是来自外界的病菌，也可以是寄生在阴道内和子宫颈管中的内源性病菌， 由于孕妇阴道内环境的变化，使一些条件致病菌发生感染。,细菌性宫内感染,妊娠妇女感染不同来源的病原体，病原微生物进入羊膜腔引起羊水、胎膜(羊膜、绒毛膜)、胎盘的感染，也称羊膜腔感染综合征、绒毛膜羊膜炎等。 它可引起母儿感染，是围生儿发病率、死亡率和产妇发病率、死亡率升高的原因。 大量研究结果显示，在所有孕产妇中羊膜腔感染发生率在410。 患有绒毛膜羊膜炎的新生儿病死率增加4倍、呼
15、吸窘迫、败血症和颅内出血增加3倍，因此要及时发现和诊断宫内感染,B族链球菌学名为无乳链球菌GBS ，为革兰氏阳性球菌，正常寄居于阴道和直肠，属于条件致病菌。 根据其是否溶血分为：不完全溶血、完全溶血、不溶血3种。 根据其致病血清主要分：、，其毒力与荚膜多糖抗原、脂磷壁酸、神经氨酸酶等有关。 在20世纪70年代GBS已被证实为围产期母婴感染的主要致病菌之一。在围产医学中占有不可忽视的地位。,15%-35%健康女性的生殖道和消化道中存在GBS菌落，一般健康较好的并不致病，但孕妇可感染。大约25%妊娠妇女可以检测出GBS，其中约有一半会带给新生儿，约有1%-2%的新生儿会发病。 GBS传播的主要途径
16、为母婴垂直传播，且与分娩方式有关，主要为在临产母婴传播，新生儿暴露于有B族链球菌产道，可吞进和吸入细菌，再次为宫内的感染 通过胎盘血行感染,新生儿GBS感染类型,早期爆发性败血症 常见于出生后6天内 症状包括呼吸窘迫、呼吸暂停、败血症的迹象 肺炎和脑膜炎是早发性GBS疾病较常见的形式 20世纪70年代病死率高达50%，近年来为4-6% 常常通过无症状带菌母亲分娩传播,晚期发病的化脓性脑膜炎 发病年龄1周-3月 呼吸道症状不多见，多伴败血症， 病死率约15%，但存活者可有痴呆、脑积水等后遗症 感染一般系医院内感染，菌血清型主要是,目前羊膜腔感染的诊断标准缺乏特异性和敏感性。羊水细菌培养阳性，母体宫腔培养、胎盘胎膜组织学检查、新生儿咽拭子或耳拭子细菌培养阳性是诊断宫内感染的可靠依据。 产前发热、血白细胞增高、胎膜早破是孕妇羊膜腔发生感染最常见的临床指标，其他临床表现包括孕妇和胎儿心率增快、子宫压痛、羊水异味等，但多数情况下感染呈亚临床经过，所以给诊断带来困难。,如胎儿发
