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1、第三章 杂质检查,特殊杂质检查,无治疗作用：Cl-、SO42- 影响药物的稳定性和疗效：水分（青霉素钠） 对人体健康有害的物质： 砷、重金属,第一节 药物中杂质的来源及其种类,（一）药物纯度及化学试剂纯度 纯度：纯净程度 杂质是影响纯度的主要因素 纯度检查即杂质检查,一、杂质的来源,安全性 有效性 稳定性 生理作用,试剂规格,药用规格,适用范围 目的 稳定性等,合 格 不合格,化学纯CP 分析纯AR 优级纯GR 基准试剂 光谱纯试剂 色谱纯试剂,一、杂质的来源,考虑因素,级别,一、杂质的来源,硫酸钡（BaSO4）,一、杂质来源,1.生产中引入 2.贮存中引入,原料，中间体，副产物； 试剂，溶剂
2、，催化剂； 器皿，装置，管道； 制剂过程中产生；,保管不当；贮藏时间过长； 温度、湿度、光、空气； 微生物作用；,A.原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B.合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成 C.需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成 D.所用金属器皿及装置等引入杂质 E.由于贮藏不当，日光曝晒使产品发生分解引入的杂质,互动：生产过程中引入杂质的途径为,二、杂质的种类,三、药物的杂质检查方法,杂质限量：在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒性的前提下，药物中所含杂质的最大允许量。 表示方法：百分之几（%）或百万分之几（ppm） 杂质的限量检查：一般不要求测定其含量，而是检查杂质的
3、量是否超过限量 方法：,三、药物的杂质检查方法,（一）对照法 取一定量待检杂质的对照液与一定量供试品液在相同条件下处理后，比较反应结果，从而判断供试品中所含杂质是否超过限量 仪器：纳氏比色管,三、药物的杂质检查方法,（一）对照法 特点：需要对照品，不能准确测定杂质含量 注意：平行原则；正确比浊、比色；结果不合格应复检两份 结果判断：,三、药物的杂质检查方法,（一）对照法 限量计算：,注意单位统一！,取本品2.0g，加水100ml，加热溶解后，冷却、滤过，取滤液25ml，依法检查，与标准硫酸钾溶液1.0ml（100g/ ml SO4）制成的对照液比较，不得更浓。计算硫酸盐的限量。,对乙酰氨基酚中
4、硫酸盐的检查,三、药物的杂质检查方法,（二）灵敏度法 以检测条件下反应的灵敏度来控制杂质限量 特点：不需对照品,50ml纯化水中加入硝酸5滴及硝酸银试液1ml，要求不得发生浑浊,三、药物的杂质检查方法,（三）对照法 取供试品一定量依法检查，测得待检杂质的吸收度或旋光度等与规定的限量比较，不得更大 特点：不需对照品；能准确测定杂质含量,取本品，按干燥品计算，加水溶解并制成每1ml中含50mg的溶液，依法测定，旋光度不得过-0.40。,三、药物的杂质检查方法,（二）灵敏度法,规定： A310nm0.05,取本品0.20g，置100ml量瓶中，加盐酸溶液(92000)溶解，并稀释至刻度，摇匀，在31
5、0nm处测定吸光度，不得超过0.05，E为453，求酮体的限量。,肾上腺素中肾上腺酮的检查,第二节 一般杂质检查,一般杂质：在自然界中分布较广，多数药物的生产和贮存过程中容易引入的杂质 方法：多采用对照法 注意：遵循平行原则,（一）检查原理,一、氯化物检查,白色浑浊,（二）检查方法,一、氯化物检查,供试品,稀HNO310ml,H2O,AgNO31ml,标准溶液,稀HNO310ml,H2O,AgNO31ml,暗处放置5min (避免AgCl分解),（三）注意事项,一、氯化物检查,（三）注意事项,一、氯化物检查,供试品 2倍量,量,量,样品,过滤至澄清,对照,二者平行试验，比较对照与样品的浑浊程度
6、,内消色法（倍量法）：,20ml 稀硝酸,1ml硝酸银,标准Cl-和1ml硝酸银,1ml硝酸银,一、氯化物检查,（三）注意事项：,1mlAgNO3,过滤,对照管,样品管,2倍HNO3,1mlAgNO3,1mlAgNO3,2倍量样品,1/2,1/2,一、氯化物检查,（三）注意事项：内消色法示意图,（三）注意事项,一、氯化物检查,A. 所用比色管需配套 B. 稀硝酸酸性下(10ml/50ml) C. 避光放置5分钟 D. 用硝酸银标准溶液做对照 E. 在白色背景下观察,互动：下列哪些为药物中氯化物检查的必要条件,（一）检查原理,二、硫酸盐检查,白色浑浊,（二）检查方法,二、硫酸盐检查,供试品,标准
7、溶液,稀HCl 4ml,稀HCl 4ml,H2O,H2O,25%BaCl21ml,25%BaCl21ml,H2O,H2O,摇匀，放置10min,（三）注意事项,二、硫酸盐检查,A. 标准氯化钡 B. 标准醋酸铅溶液 C. 标准硝酸银溶液 D. 标准硫酸钾溶液 E. 以上都不对,互动：药物中硫酸盐检查时，所用的标准对照液,三、铁盐检查法,（一）原理：,过量,（二）检查方法,三、铁盐检查,供试品,显色，立即与同法制成的对照溶液比较,三、铁盐检查,（三）注意事项,A. 使药物中铁盐都转变为Fe3+ B. 防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色 C. 使产生的红色产物颜色更深 D防止干扰 E便于观察、比较,
8、互动：中国药典规定，硫氰酸铵法检查铁盐时，加入过硫酸铵的目的,四、重金属检查,重金属：在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠试液作用而显色的金属杂质。以铅为代表,四、重金属检查,黄色至棕黑色混悬液,（一）检查原理,第一法和第二法：,第三法：,四、重金属检查,（二）操作方法：第一法,供试品,标准溶液,醋酸盐缓冲溶液2ml,H2O,硫代乙酰胺试液2ml,供+标,醋酸盐缓冲溶液2ml,H2O,醋酸盐缓冲溶液2ml,H2O,甲,乙,丙,当丙管中显出的颜色不浅于甲管时，乙管中显示的颜色与甲管比较，不得更深。如丙管中显出的颜色浅于甲管，应取样按第二法重新检查,四、重金属检查,（二）操作方法：第二法,四、重金属
9、检查,（二）操作方法：第三法,供试品,标准溶液,NaOH5ml,20mlH2O,5滴Na2S试液,摇匀,NaOH5ml,20mlH2O,5滴Na2S试液,（三）注意事项,四、重金属检查,A. 硫化氢试液 B. 硫代乙酰胺试液 C. 硫化钠试液 D. 氰化钾试液 E. 硫氰酸铵试液,互动：重金属检查法中，所使用的显色剂,A. 用硫代乙酰胺为标准对照液 B. 用10ml稀硝酸/50ml酸化 C. 在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中 D. 用硫化钠为试液 E. 结果需在黑色背景下比较,互动：葡萄糖中进行重金属检查时，适宜的条件,现有一药物为苯巴比妥，欲进行重金属检查，应采用中国药典上收载的重金属检查的哪种
10、方法？,互动：重金属检查方法选择,（一）古蔡法,五、砷盐检查法 ：毒性杂质,1、原理：,三价As 五价As,砷斑,五价砷的反应较慢，需先还原为三价砷,古蔡法,二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC法）,黄棕色,中国药典,醋酸铅棉花,避免硫化物的干扰,HgBr2试纸,HCl+SnCl2+KI,5min,+ZnAsH3,砷斑,（一）古蔡法 2.操作方法,五、砷盐检查,（一）古蔡法 3.注意事项,五、砷盐检查,（一）古蔡法 3.注意事项,（二）二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC法）,1、原理：,加入有机碱三乙胺有利于反应向右进行,红色胶态银,三价As 五价As,五、砷盐检查,目视比色法,510n
11、m 测定A值,（二）二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC法） 2.检查方法,红色胶态银,五、砷盐检查,（二）二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC法） 3.优点： （1）灵敏度高 （2）Sb干扰小：实验条件下，500g锑不干扰 （3）可限量（对照法）、可定量（比较法）,五、砷盐检查,A. 除去I2 B. 除去AsH3 C. 除去H2S D. 除去HBr E. 除去SbH3,互动：在用古蔡法检查砷盐时，导气管中塞入醋酸铅棉花的目的,A将As5+还原为As3+ B有利于AsH3生成反应 C抑制SbH3的生成 D形成Zn-Sn齐以均匀而连续地发生氢气 E催化加速生成AsH3,互动：Ag-DDC法检
12、查砷盐时，加入碘化钾和酸性氯化亚锡的作用,干燥失重：药物在规定的条件下，经干燥至恒重后所减失的重量，通常以百分率表示。 控制对象：药物中水分以及挥发性物质，如乙醇等,六、干燥失重测定法,（一）常压恒温干燥法 适用范围：受热较稳定的药物 操作方法：扁形称量瓶(W1)、干燥箱（烘箱） 供试品（研细）平铺于扁形称量瓶中，厚度不超过5mm，精密称定(W2)。干燥温度一般为105，达指定温度后干燥24小时，取出置干燥器中放冷至室温,称重，再干燥（1h），直至恒重，称重W3。,六、干燥失重测定法,（一）常压恒温干燥法,六、干燥失重测定法,六、干燥失重测定法,（一）常压恒温干燥法,1.药物含有较大量的水分，
13、熔点又低 硫代硫酸钠Na2S2O35H2O 先在4050加热，使结晶水缓缓释去；然后逐渐升高温度，在105干燥至恒重，减失重量不得超过32.0 37.0% 2.药物含有较大量的水分，熔点较高 枸橼酸钠（2个结晶水）：180 干燥,特殊情况,六、干燥失重测定法,（二）干燥剂干燥法 适用范围：受热易分解或易挥发的药物 操作方法：将供试品置于干燥器内，利用干燥器内的干燥剂（变色硅胶，硫酸和五氧化二磷 ）吸收供试品中的水分，干燥至恒重,六、干燥失重测定法,（三）减压干燥法 1.减压恒温干燥法 适用范围：熔点低，受热不稳定、能耐受一定温度及水分难赶除的药物 2.减压室温干燥法 适用范围：熔点低并且不能加
14、热的药物,六、干燥失重测定法,（三）减压干燥法,减压干燥器,真空干燥箱,甲睾酮，熔点：163167 Ch.P规定取本品，在105干燥2h，减失重量不得超过1.0%。 苯佐卡因，熔点：8891 Ch.P规定在五氧化二磷干燥器中干燥至恒重，减失重量不得超过0.5%。 布洛芬，熔点：74.577.5 Ch.P规定在五氧化二磷干燥器中减压干燥至恒重，减失重量不得超过0.5%。,互动：干燥失重测定方法选择,六、干燥失重测定法,（四）热重分析法 热重法是在程序控制温度下，测量物质质量与温度关系的一种技术 记录质量变化对温度的关系曲线即热重曲线。,G,七、水分测定法,干燥失重与水分测定区别,（一）测定原理：
15、费休法 非水溶液中的氧化还原滴定 费休试液：碘、二氧化硫、吡啶和甲醇 终点指示：自身指示法（I2浅黄色出现） 永停法,七、水分测定法,（二）操作方法,七、水分测定法,A:供试品消耗滴定液体积，ml B:空白实验消耗滴定液体积，ml W:供试品取样量 F:滴定度,（三）注意事项 吡啶和甲醇的作用： 由于反应是可逆的，为使反应向右进行完全，加入无水吡啶定量地吸收HI和SO3，形成氢碘酸吡啶（C5H5NHI）和硫酸酐吡啶（C5H5NSO3） 但生成的硫酸酐吡啶不够稳定，加入无水甲醇可使其转变成稳定的甲基硫酸氢吡啶（C5H5NHSO4CH3）,七、水分测定法,精密称取本品0.7540g，置干燥具塞玻瓶
16、中，加无水甲醇5ml充分振摇后，用费休试液滴至溶液由浅黄色变为红棕色，消耗费休试液2.15ml；另取无水甲醇5ml，同法测定，消耗费休试液0.15ml，求青霉素钠的含水量（已知每1ml费休试液相当于3.52mg的水）。,互动：注射用青霉素钠水分测定,炽灼残渣：检查非金属有机药物中的非挥发性无机杂质(主要是金属氧化物、无机盐),八、炽灼残渣检查法,炽灼至完全炭化,加硫酸，700800炽灼使完全灰化,八、炽灼残渣检查法,注意事项： 1.重金属在高温下易挥发，如供试品需将残渣留作重金属检查，则炽灼温度须控制在500600 2.含氟药物对瓷坩埚有腐蚀，需用铂坩埚,0.1%0.2%,检查药物中遇H2SO4易炭化或易被氧化呈色的微量有机杂质 方法：药物加H2SO4炭化后与对照液比较，同置白色背景前，平视观察比较 对照液： “溶液颜色检查”项下的标准比色液；由比色用氯化钴液，比色
