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1、第三十七章 人工合成抗菌药,药物发展史 第一代 萘啶酸 G- 尿路感染 第二代 吡哌酸 G-、铜绿 尿路感染 耐药 第三代 氟喹诺酮类 环丙沙星 (ciprofloxacin) 氧氟沙星 (ofloxacin) 依诺沙星 (enoxacin ) 洛美沙星 (lomefloxacin) 培氟沙星 (pefloxacin) 氟罗沙星 (fleroxacin) 诺氟沙星 (norfloxacin) 托氟沙星 (tosufloxacin) 芦氟沙星 (rufloxacin) 司氟沙星 (sparfloxacin) 格帕沙星 (grepafloxacin) 曲伐沙星 (trovafloxacin) 那氟
2、沙星 (nadifloxacin) 左氧氟沙星 (levofloxacin),第一节 喹诺酮类药物 (quinolones),二、药理共同特性（广谱 G+、G-、绿脓/分枝杆菌、衣原体等） 1.抗菌谱广； 2.对G-杆菌包括绿脓杆菌在内有强大的杀菌作用； 3.对G+菌如金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌作用； 4.某些品种对结核杆菌，支原体，衣原体及厌氧菌也有作用,人工合成的含4-喹诺酮基本结构，对细菌DNA螺旋酶（DNA gyrase）具有选择性抑制作用的抗菌药物。,一、结构：,三、抗菌作用机制 1.抑制DNA回旋酶，阻碍DNA复制而抗菌 氟喹诺酮类药对人体细胞拓朴异构酶影响较小 2.抑制拓扑异
3、构酶，干扰DNA复制。 3.DNA错误复制，产生新酶，抑制RNA、蛋白质，抗菌后效应 四、耐药机制： 1.细菌DNA回旋酶的改变 gyrA基因突变药物与靶位亲合力下降（与细菌高浓度耐药有关） 2.细胞外膜膜孔蛋白基因失活，对药物通透性下降（与低浓度耐药有关）。 3.细菌体内药物泵出作用被激活。,五、临床应用 1.泌尿生殖道感染 环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星为首选； 环丙沙星是铜绿假单胞菌性尿道炎首选。 2.肠道感染与伤寒 志贺菌引起的菌痢和中毒性菌痢 3.呼吸道感染 左氧氟沙星 首选治疗青霉素 莫 西 沙星 + 万古霉素高度耐药的肺炎 加 替 沙星 链球菌感染 4.鼻咽部带脑膜炎奈瑟菌的根除治
4、疗。,六、不良反应 1.胃肠道反应 2.CNS毒性 不宜用于有中枢神经系统病史者，尤其是有癫痫病史的患者。 药物进入中枢阻断-氨基丁酸（GABA）并与其受体结合。 3.皮肤反应及光敏性皮炎 4.对幼年动物可引起软骨组织损害。 故不宜用于妊娠期妇女和骨骼系统未发育完全的小儿。 5.其它 关节炎、肌肉痉挛等,七、药物相互作用 1.与含金属离子的药物络合，影响吸收 2.与内酰氨类协同，与万古霉素、利福平拮抗 3.依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢 4.非甾体类抗炎药增加其中枢毒性反应 八、常用药物特点 1.诺氟沙星 (norfloxacin，氟哌酸) 用于泌尿系统感染较好，亦可用于肠道、呼吸道、皮肤及软
5、组织感染 2.环丙沙星(ciprofloxacin) 谱广、抗菌活性强、不易耐药 用于耐药G-杆菌所致呼吸道、泌尿生殖道、消化道等感染 光敏反应，局部血管刺激，跟踺炎，跟踺断裂,3.氧氟沙星(ofloxacin) 1）生物利用度高、脑脊液中浓度高、尿中原形排出量高、作用时间长 2）作用强，抗菌谱广，对G+、G-、铜绿、结核分枝杆菌均有效 3）用于敏感菌所致的各种感染（呼吸道、泌尿道、胆道、败血症等及作为二线药物治疗结核病（与其他抗结核药无交叉耐药） 4）轻度CNS毒性反应、氨基转移酶升高。 5）左氧氟沙星为其左旋光学异构体，抗菌活性更强 4.洛美沙星(lomefloxacin) 5.培氟沙星(
6、pefloxacin) 6.氟罗沙星(fleroxacin) 7.司氟沙星(sparfloxacin) 在氟喹诺酮类药物中其抗结核分枝杆菌的活性最强 8.莫西沙星(moxifloxacin) 谱广，对G- 、G+、结核分枝杆菌用于耐药菌株感染，有光敏反应,第二节 磺胺类药物（sulfonamides）,一、药物发展史 最早用于治疗全身性感染的人工合成抗菌药，属广谱抑菌药。曾广泛应用于临床。近年来，由于抗生素和喹诺酮类药物的发展，细菌对磺胺的耐药性及药物的不良反应，临床应用明显减少。 独特优点： 1.对某些感染性疾病疗效好（流脑、鼠疫） 2.使用方便、性质稳定、价格低廉 3.磺胺增效剂出现，使磺
7、胺类药物仍有市场,【化学结构与分类】,对多种G+和G-菌均有抑制作用(广谱抑菌药) 敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、 鼠疫杆菌（链霉素首选） 次敏：G-杆菌：大肠、变形、痢疾、沙眼衣原体等 无效：病毒、支原体、立克次体、螺旋体 伤寒（SMZ）、绿脓（SML、 SD-Ag）,【抗菌谱】,二、抗菌作用与机制：影响叶酸代谢,抑菌药，磺胺药的结构和PABA相似，可与PABA竞争二氢蝶酸合成酶，阻碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸的生成，抑制细菌生长繁殖。,通过抗菌机制，提示以下问题： 1.人体细胞能直接利用外源性叶酸，不受影响 2.PABA与二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺类强万倍，需采用首
8、剂加倍 3.脓液和坏死组织及普鲁卡因水解可产生PABA，对抗抑菌作用，必须清创排毒方可应用，忌与普鲁卡因配伍使用 4.但用易产生耐药，且为永久的，不可逆的,磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？能 1.增强抗菌作用 2.扩大抗菌谱 3.延缓耐药性,三、耐药性 1.二氢蝶酸合酶改变，亲和力； 2.细菌灭活药物的能力增强； 3.细菌改变合成途径而直接利用外源性叶酸； 4.合成过量的PABA； 5.膜对药物的通透性降低； 各磺胺药间有交叉耐药性，异类无交叉耐药,解释（根据作用原理） 1、抗菌谱广？多数细菌有PABA途径 2、毒性低？人体靠外源叶酸，不能自己合成 3、首剂加倍？亲和力低5000-25000倍
9、4、耐药性（交叉）？同一机制 （1）酶提高识别力与磺胺亲和力 （2）细菌改变代谢途径：自身制造PABA，增加酶量，利用外源叶酸等,四、临床应用 1.全身性感染 长效 磺胺甲氧嘧啶(SMD) 少用 短效 磺胺异恶唑(SIZ) 尿路感染 中效 磺胺嘧啶(SD) 流脑首选 磺胺甲恶唑(SMZ) 泌尿道、消化道和呼吸道感染 2.肠道感染 柳氮磺吡啶：抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗慢性炎症性肠道疾病 3.外用药 磺胺嘧啶银(SD-Ag)和磺胺米隆(SML)：烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染 磺胺醋酰(SA) ：无刺激性、穿透力强，治疗眼疾 选择性：SD 脑膜炎球菌 SMZ伤寒 SDM疟原虫（麻风、结核） SML、S
10、D-Ag绿脓,五、不良反应 1.泌尿系统损害 机理：尿中浓度高,溶解度低，易结晶； 表现：结晶尿、血尿、疼痛和尿闭 防治措施： 服等量NaHCO3，以增加溶解度 多饮水，加速排泄 2.过敏反应 本类交叉过敏 药热和皮疹，偶见多形性红斑和剥脱性皮炎， 3.血液系统反应 粒细胞，血小板，缺G-6-PD致溶血性贫血，再障。 4.有CNS反应 头晕、失眠，不应从事高空作业和驾驶 5.其他： 消化道反应;肝损,急性坏死 注意:早产儿,新生儿,孕乳妇不应使用,六、药物相互作用,七、常用磺胺类药物 磺胺甲噁唑（SMZ，新诺明） 1.药动学特性与甲氧苄啶(TMP)相近，且发挥协同作用。 2.泌尿系统感染（尤其
11、大肠埃希菌所致的尿道炎）、呼吸道感染 3.支原体感染、伤寒等 4.乙酰化产物在尿中溶解度低（多饮水，等量NaHCO3） 磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD） 1.流行性脑脊髓膜炎首选(血浆蛋白结合率最低，BBB透过率最高) 2.敏感菌所致疾病（化脓性链球菌、葡萄球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌等） 3.沙眼衣原体 4.注意肾损害，多饮水，等量NaHCO3,磺胺异恶唑(SIZ) 1.短效，乙酰化代谢。 2.用于敏感菌所致的尿路感染。 3.代谢产物尿中溶解度高，但仍需大量饮水。 柳氮磺吡啶（ SASP） 1.本身无抗菌活性，水解产物有抗菌活性（磺胺吡啶和5-氨基水杨酸） 2.与肠组织亲合力高，
12、用于治疗溃疡性结肠炎，肠道术前准备。 3.可导致不育,磺胺醋酰（SA） 1.其钠盐几乎无刺激性，穿透力强。 2.用于治疗眼科疾病，如沙眼，结膜炎和角膜炎等,八、甲氧苄啶（trimethoprim,TMP） 1.抗菌谱和磺胺药相似 2.对多种G+和G-菌有效。 3.单用易引起细菌耐药性。 4.药动学特征和SMZ相近。 5.常与SMZ或SD合用，治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染和脑膜炎、败血症等。 6.可与长效磺胺药合用于耐药恶性疟的防治。 7.TMP毒性较小。,肠炎、菌痢SMZ+TMP 伤寒SMZ+TMP,抗菌机制 1.抑制细菌二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，阻止细菌核酸的合成。
13、 2.与磺胺药合用，可使细菌的叶酸代谢遭到双重阻断，增强磺胺药的抗菌作用达数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用，又名磺胺增效剂。,一、硝基呋喃类： 抗菌谱广，不易耐药，临床常用的有呋喃妥因、呋喃唑酮 呋喃妥因(呋喃坦啶 ） 1.对G+、G-作用强，绿脓杆菌无效 2.用于治疗泌尿道感染 3.不良反应： 短期：消化道反应 长期：周围神经炎、肺损伤 溶血性贫血.肾衰者禁用,第三节 硝基呋喃类和硝基咪唑类,呋喃唑酮（furazolidone） 1.又名痢特灵 2.口服不吸收，肠内浓度高. 3.主要用于肠炎和菌痢。也可用于尿路感染、伤寒、副伤寒和霍乱。也可用于溃疡病。 4.抗菌谱与不良反应和呋喃妥因相同。,二、硝基咪唑类 甲硝唑（灭滴灵） 1.抗厌氧菌 尤对脆弱类杆菌敏感 用于防治厌氧菌引起的感染 2.抗阿米巴 直接杀灭阿米巴大滋养体 治疗急性阿米巴痢疾和肠外阿米巴最好 3.抗滴虫 4.抗贾第鞭毛虫 目前最有效药物. 不良反应 1.胃肠反应,口腔金属气味 2.干扰乙醇代谢用药期间和停药一周内禁用 3.啮齿动物致癌、致突变孕早期禁用 4.头晕、肢体麻木应停药,谢 谢！,
