人工合成抗菌药_4课件

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1、第四十三章 人工合成抗菌药,药理教研室 Tel:0373-3029101,学习目标,1.掌握第三代喹诺酮类药物的作用机制、抗菌谱和不良反应。 2.熟悉磺胺类药物的分类、药理作用与不良反应。 3.了解喹诺酮类药物的结构来源及复方新诺明的组方根据。,第四十三章 人工合成抗菌药 Artificial synthetic antibacterial drugs,喹诺酮类抗菌药 磺胺类抗菌药 其他合成类抗菌药,第一节 喹诺酮类抗菌药 发展史,第一代：萘啶酸（1962年研制）现已不用 第二代：吡哌酸 （1973年合成) 用于敏感的G- 杆菌引起的尿路感染、肠道感染。 第三代：氟喹诺酮类(20世纪80年代以

2、来） 第四代：莫西、加雷沙星、加替沙星（20世纪90年 代后期至今）,第三代常用制剂,诺氟沙星 (norfloxacin) 环丙沙星 (ciprofloxacin） 氧氟沙星 (ofloxacin) 依诺沙星 (enoxacin) 左氧氟沙星 (levofloxacin) 洛美沙星 (lomefloxacin) 培氟沙星 (pefloxacin) 司氟沙星 (sparfloxacin) 氟罗沙星 (fleroxacin),一、来源与化学,其基本母核为4 -喹诺酮（吡酮酸）。在4 -喹诺酮母核的N1、C3、C6、C7、C8引入不同的基团，形成各具特点的喹诺酮类药物。,共同结构： 4-喹诺酮母核,

3、环丙、司帕、莫西、加替、佳诺沙星,增强抗菌活性、扩大抗菌谱、改善药动学性质,N1引入环丙基,可增强对G+菌、衣、支原体的杀灭作用。,在C6脱去氟，C8引入二氟甲基形成佳诺沙星，有良好的活性和药动学特征。,在C7引入甲基哌嗪环,C8引入氯和氟可提高药物的脂溶性，进一步提高生物利用度。如以甲氧基取代C8的氯和氟可降低光敏反应。,增强光敏反应,二、抗菌作用,广谱杀菌药：第三代药物对G- 菌作用强。第四代药物除保留上述作用外进一步增强了对G+ 菌、军团菌、衣原体、支原体、结核分枝杆菌（环丙、司帕等）以及厌氧菌的作用。,抗绿脓杆菌作用最强,脆弱类杆菌 梭杆菌属 厌氧芽胞梭菌属,三、抗菌机制,1.抑制DN

4、A回旋酶A亚基，通过抑制其切口和封口功能而阻止细菌DNA复制，最终导致细菌死亡。,是革兰氏阴性菌的作用靶点,DNA在转录和复制过程中,需要在相应片段打开双螺旋结构（二级结构）。 二级结构部分打开 使解旋附近的双螺旋结构过度缠绕 进一步影响到超螺旋结构（三级结构） 形成正超螺旋 , 阻碍双螺旋结构的进一步打开，使转录和复制过程受阻。 为了使转录和复制过程得以继续，常需DNA回 旋酶。,2ADNA链断裂与重接 DNA回旋酶 2B能量转换，ATP水解 喹诺酮类靶点为A亚单位,菌体内是DNA回旋酶 哺乳动物是拓扑异构酶,2.抑制拓扑异构酶（是革兰氏阳性菌的作用靶点）,使环连的子代DNA解环受阻,干扰细

5、菌DNA复制. 3.抑制细菌RNA及蛋白质合成,诱导菌体DNA错误复制以及抗菌后效应.,解除DNA结节解环连 松弛超螺旋,解环链,四、耐药性及机制,存在交叉耐药，有增长趋势 （金、肠、绿和埃希菌）。 机理 1.回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力 2.拓扑异构酶变异。 3. NorA基因高表达，导致主动外排系统增强。 4.细胞膜通透性 （通道蛋白的改变或缺失）菌 体内药物浓度,五、体内过程,吸收：吸收迅速、完全，食物一般不影响其吸收。除诺氟沙星外，其余吸收率80% ，与金属离子合用影响生物利用度。表观分布容积大100L左右。,分布：组织穿透性好，分布广。 代谢与排泄：差异较大。培氟沙星主要在肝代

6、谢，氧氟、左氧氟沙星和洛美沙性星70%以上以原形经肾排出。,氧氟、环丙、培氟,六、临床应用,1.泌尿生殖道感染 单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列 腺炎显效 ，环丙沙星是绿脓杆菌性尿道炎的首选药。 2.肠道感染与伤寒 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒首选 3.呼吸道感染（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染。左 氧氟沙星、莫西和加替沙星与万古霉素合用，首选用于治 疗青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染。,环丙、加替氧氟沙星为首选,4.对脑膜炎奈瑟菌具有强大的杀菌作用。 5.TB：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二 线药） 6 .绿脓杆菌：氧氟、左氧氟、环丙 7 .其他骨髓炎、关节感染 、五官科感染、伤口

7、感染 、化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）,七、不良反应,1.胃肠道反应较常见（大于800mg/日）， 厌食、恶心、呕吐、腹内不适（发生率35%）。 2.中枢神经系统 兴奋症状 焦虑、失眠、头痛、 头昏、耳鸣、重者出现精神异常、抽搐和惊 厥等。偶致幻觉和癫痫发作（0.5%），可逆。可能是药物阻断了GABAA受体所致。,3、光敏反应 药疹、红斑、光敏性皮炎 依诺沙星 氧氟沙星 环丙沙星 莫西沙星 加替沙星 4、可能引起骨关节病（动物实验），可致关节痛，儿童大剂量应用可出现关节痛和关节水肿。孕妇、乳母避免使用。,洛美沙星、司帕沙星和氟罗沙星最常见,局部Mg2+ 缺乏,5.心脏毒性：罕见但后果严重。可

8、见QT间期延长、尖端扭转性室速和室颤等。 司帕沙星加替沙星左氧氟沙星氧氟沙星 环丙沙星 6.其它：肝肾异常、跟腱炎、肝毒性、过敏反应等。,九、药物相互作用,1.H 2受体阻断药及Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+降低其生物利用度，避免同服。 2.与非甾体抗炎药合用CNS兴奋、惊厥的发生率 3.抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢，避免合用。,十、禁忌症,1.儿童、孕妇和授乳妇女慎用。 2.精神病或癫痫病史患者慎用。 3.对喹诺酮类过敏者禁用。,常用药物特点,常用药物特点,第四代喹诺酮类特点,1.口服生物利用度大于90%，半衰期12-15h 2.对多数G+菌，厌氧菌，结核菌，衣、支原体 具有高活

9、性，优于环丙、氧氟、左氧氟和司帕 沙星。 3.加替沙星抗G-菌强于莫西沙星 4.不良反应率低，几乎无光反应，但加替沙星可 产生血糖紊乱和心脏毒性。已退出美国市场。,莫西沙星（moxifloxacin） 加替沙星,第二节 磺胺类抗菌药,优点：1、抗菌谱较广 2、某些感染有显效：流脑（SD） 伤寒（SMZ+TMP） 3、使用方便（口服制剂），稳定性强,缺点: 1、不良反应较多：肾损害，过敏 2、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉 耐药性,一、化学结构,1.是人工合成的对氨基苯磺酰胺衍生物. 2.药物分子中含有苯环、对位氨基、磺酰胺基,二、分 类,1.用于全身感染的磺胺（易吸收） 短效（t1/2 10

10、h）： 磺胺异噁唑（SIZ） 4次/d 磺胺二甲嘧啶（SM2） 4次/d 中效（10-24 h）： 磺胺嘧啶（SD） 2次/d 磺胺甲噁唑（SMZ） 2次/d 长效（ t1/224 h ）：磺胺多辛（SDM） 1次/3-7d,2.用于肠道感染的磺胺（难吸收） 柳氮磺吡啶（SASP） 3.外用磺胺 磺胺米隆（SML） 磺胺醋 酰（SA）磺胺嘧啶银（SD-Ag）,三、抗菌谱,抗菌谱较广（多数G+、G-菌） 最敏感：A群链球菌、肺炎球菌、脑膜炎 球菌、淋球菌、 鼠疫杆菌（链霉素首选） 次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎 、布鲁、 流感、 伤寒（SMZ）、 绿脓杆菌（SML、 SD-Ag）沙眼衣原

11、体 、疟原虫 无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体,四、作用机制,结构与对氨基苯甲酸（PABA）相似，与PABA竞争菌体二氢蝶酸合成酶，阻碍细菌二氢叶酸合成，影响核酸合成而抑制细菌的生长繁殖。 注意： PABA与二氢蝶酸合成酶的亲和力比磺胺 药强数千倍以上，使用本药时应首剂加倍。,磺胺类药物结构,PABA结构,五、耐药性,1.合成过量的PABA对抗磺胺药的作用。 2.产生对磺胺药低亲和性的二氢蝶酸合酶。 3.降低细胞膜的通透性。 4.细菌改变代谢途径：自身制造PABA，增加酶量，利用外源叶酸等。,六、体内过程,1.血浆蛋白结合率25-95%，易透过血脑屏 障。 2.主要从肾脏以原形药、乙酰

12、化物、葡萄糖 醛酸结合物三种形式排泄。 3.磺胺药及其乙酰化物在碱性溶液中溶解度高，在酸性中易析出结晶。,七、临床应用,1、流脑 首选SD； 次选氯霉素、第二、三 代 头孢菌素。 2、呼吸道感染 选用中、短效如SD， SMZ+TMP 3、尿路感染 SIZ，SMZ+TMP 4、肠道感染 溃疡性结肠炎SASP 伤寒SMZ+TMP 肠炎、菌痢SMZ+TMP,5、外用 （1）创面感染（化脓、绿脓）、烧伤 SML， SD-Ag（后者强、刺激性 小、 兼有收敛作用） （2）眼部感染 SA 、疟疾预防 SDM （防疟片2号：SDM+乙胺嘧啶）,粒细胞减少 血小板减少 再障,药热和皮疹 多形红斑 剥脱性皮炎,

13、周围神经炎 头痛、头晕等,八、禁忌症和药物相互作用,1.肝肾功能受损者避免使用。 2.新生儿、早产儿、孕妇和哺乳期妇女不宜使用（药物竞争血浆白蛋白，使血中游离胆红素增加导致黄疸） 3.与磺酰脲类、香豆素类或甲氨蝶呤合用时，因竞争血浆白蛋白，使上述药物作用增强。,常用磺胺类药物 SD,1.SD：口服易吸收，血浆蛋白结合率45%，易透过血脑屏障。脑脊液浓度最高可达血药浓度的80%。 （1）预防流行性脑脊髓膜炎-首选； （2）诺卡菌属引起的肺部感染、脑膜炎 和脑脓肿-首选； （3）与乙胺嘧啶联合用药治疗弓形虫,2.SMZ：脑脊液中浓度低于SD，也可用于预防流行性脑脊髓膜炎，主要与甲氧苄定合用产生协同

14、作用。,SMZ,3.SASP：本身无活性，作用于小肠远端和结肠。 口服用于治疗急、慢性溃疡性结肠炎、 节段性回肠炎。有消化道反应和影响精 子活力。 4.SML（甲磺灭脓）：对绿脓杆菌、金葡菌 和破伤风杆菌有效。不受脓液和坏 死组织中PABA的影响。,SASP、SML,第三节 其它合成类抗菌药 甲氧苄啶（trimethoprin,TMP）,1.抗菌谱：与磺胺相似，较广 ，增效作用 2.机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺合用协同增效（SD+TMP，SMZ+TMP）。 3.应用：与磺胺合用，不单用 （1）呼吸道感 染（2） 流脑（3）泌尿道感染 （4） 伤寒。,4.不良反应： （1）大剂量、长疗程：可

15、致叶酸缺乏症 可逆 性血细胞减少，巨幼红细胞贫血 （2）动物实验可致畸（鼠）孕妇禁用。,与磺胺类药物合用的特点,与磺胺类药物合用产生协同作用 双重阻断细菌叶酸的合成代谢 增强抗菌作用 减少耐药株出现,复方新诺明的组方根据,1.由TMP和SMZ按1：5的比例制成。 2.TMP抗菌活性比SMZ强数10倍 3.细菌二氢叶酸还原酶与TMP的亲和力比哺乳动物二氢叶酸还原酶高5万-10万倍。,4.体外实验发现TMP/SMZ的最佳抗菌浓度为1：20。由于TMP的脂溶性和Vd均大于SMZ，故TMP和SMZ按1：5的比例给药时，最终的峰值血药浓度为1/20-30。 5.实现了双重阻断机制，抗菌活性高，抗菌谱扩大

16、，减少了细菌耐药性。,（抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒 性大） 1.呋喃坦啶（furadantin）：对G+或G-菌具有抑菌 杀菌作用。尿药浓度高，用于尿路感染 2.呋喃唑酮（furazolidone，痢特灵） 难吸（仅5%），用于肠炎、菌痢 溃疡病。,硝基呋喃类,第三节 其它合成类抗菌药,呋喃西林（furacillin）： 内服毒性大，仅外用，可用于烧伤湿敷创面。,硝基咪唑类,应用： 1.厌氧菌感染（需氧菌无效） 2.滴虫病、阿米巴病、破伤风首选 3.贾第鞭毛虫病 4.对幽门螺旋杆菌感染的消化性溃疡以及 艰难梭菌所致的假膜性肠炎有特效。 机制：抑制DNA合成。,甲硝唑、替硝唑、尼莫唑,思考题,1. 氟喹诺酮类抗菌药的特点。 2. 哪些病人不宜用喹诺酮类药物？ 3.