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1、第四章 临床药效学 研究药物对机体的作用、作用机制及药物作用的“量”的规律的科学,也着重探讨药物、机体以及环境等因素对药效的影响。,第一节 药物对机体的作用,药理效应 pharmacological effect: 兴奋 excitation 抑制 inhibition 药物作用选择性 selectivity:,药物作用的两重性,治疗作用 therapeutic effect 对因治疗 etiological treatment 对症治疗 symptomatic treatment 补充治疗 supplementary therapy 不良反应 adverse drug reaction, A
2、DR 副作用、毒性反应、后遗效应、停药反应 过敏反应、特异质反应、继发反应,一、量-效关系和量效曲线 定义:一定剂量范围内,药物药效的强弱与药物剂量的大小或浓度的高低呈一定关系。 量反应和 质反应,第2节 药物作用的“量”的概念,1.最小有效量(minimal effective dose) 又称阈剂量(threshold) 2.最大效应(maximal effect, Emax) 又称效能 (efficacy) 3.效价强度(potency),量反应量效曲线提供的药效学参数,1.半数有效量(median effective dose,ED50) 2.半数中毒量(median toxic do
3、se,TD50) 3.半数致死量(median lethal dose,LD50) 4.治疗指数(therapeutic index,TI) 5.安全范围(margin of safety): ED95 LD5 6.可靠安全系数 (certain safety factor): CSF=LD1 /ED99,质反应量效曲线提供的药效学参数,ED50,LD50,效应曲线,毒性曲线,ED50,LD50,A药,B药,ED95,LD5,ED95,LD5,A药与B药治疗指数(TI)相等,问哪药更安全?,二、时效关系与时效曲线,在时效曲线图上可以得到下列信息: 1.起效时间 2.最大效应时间 3.疗效维持时
4、间 4.作用残留时间,第3节 药物特异性作用机制-受体学说,一、受体的基本概念: 受体是一类存在于细胞膜、胞浆或细胞核内的功能蛋白质,具有识别和结合特异性配体、介导细胞信号转导并产生生物学效应的特性。 与受体特异性结合的物质称为配体(ligand)。,灵敏性(sensitivity)对配体亲和力高 特异性(specificity)对配体识别能力强 饱和性(saturability)数量有限,同类配体竞争 可逆性(reversibility)与配体的复合物可解离 多样性(multiple-variation)亚型、分布,受体的特性,二、受体与药物的相互作用及药物分类,药物是否产生效应取决于: 亲
5、和力:药物与受体结合的能力 内在活性:药物与受体结合后产生效应的能力 根据亲和力和内在活性的不同药物分为: 激动剂 拮抗剂 部分激动剂 反向激动剂 反向激动剂:药物与受体结合后引起受体构型变 化,激起与原来激动药相反的生理效应。,三、受体激动药激活受体产生效应的过程,A.有的是影响细胞膜上的离子通道,使胞内相应离子的浓度发生改变; B.有的是通过与G蛋白偶联而激活膜上的某些酶,由此生成或释出新的活性物质,进而影响胞内多种活性蛋白质的活性,继续传导信息; C.有的受体本身包含某种酶,受体激动后可直接激活这些酶而转导信息; D.还有的是通过调节基因转录,影响特异活性蛋白质的生成;,1.受体拮抗药
6、(1)竞争性拮抗药 a. 阈剂量增加 b. 曲线平行右移 c. 最大效应不变 (2)非竞争性拮抗药 a. 阈剂量增加 b. 曲线不平行右移 c. 最大效应降低,四、受体拮抗药和部分激动药,激动药,药物的对数浓度,最大效应(%),2受体部分激动药 临床用药时如将作用于同一机制或同一受体的二药同用,则可能发生与此相类似的拮抗现象,五、受体的反向激动药,-肾上腺受体和苯二氮卓受体等,在一般情况下存在两种状态的构型: 小部分处于易激活状态(R*) 大部分处于非激活状态(R),这类受体的三类配体物质,激动药能与R*结合,除能激发生理效应外,还使R*的稳定性增强,从而使动态平衡向R*方向移动; 反向激动药
7、对R的亲和力很高,与R结合后促使动态平衡向R方向移动,使R数目增多,而R*数目减少;实际起了拮抗药的作用; 拮抗药则对R和R*的亲和力相同,能同等拮抗激动药和反向激动药的作用。,六、储备受体与沉默受体,激动药与受体结合产生最大效应时,尚未占领的受体称为储备受体(spare receptors)。 激动药占领的受体必须达到一定的阈值之后,才开始出现效应。阈值以下的被占领受体被称为沉默受体(silent receptor)。,有些受体各有不同的亚型(如肾上腺素受体),除去有针对该受体各亚型的选择性激动药和(或)拮抗药之外,也有一些能同时作用于该受体各亚型的无选择性的药物。 有时同一种药物能和几种不
8、同的受体结合而引起效应。 有时同一种受体可以为几种不同的药物所结合。,七、受体特异性的相对性,八、受体的调节,受体脱敏:受体的敏感性下降 受体增敏:受体敏感性增加 向下调节:受体数量减少 向上调节:受体数量增加 调节可以是该受体本身的配体所引发(叫做同种调节),也可能是其它受体的配体所引发(叫做异种调节)。,1.受体的调节变化对药效学的影响 2.内源性配体对药效学的影响 3.协同和拮抗的新概念 4.病人整体功能状态的重要性,九、受体学说与临床用药,第4节 影响药物作用的因素,一、药物方面的因素 二、机体方面的因素 三、环境条件方面的因素,一、药物方面的因素,1.给药方案:给药剂量、给药途径、给
9、药时间及间隔时间、疗程等。 2.药物剂型: 3.制药工艺:杂质 4.药物相互作用 乌梅、山楂可酸化尿液,增加阿司匹林在肾小管重吸收,二、机体方面的因素,1.年龄 2.性别 3.营养状态 4.精神因素 5.疾病因素 6.遗传因素、种族差异与种属差异 7.生物节律,不是小型大人 小儿对药物较敏感 发育阶段,易受药物影响,老年的器官功能降低 对药物敏感性增高或降低,1. 年龄,性别对药效学影响一般并不明显,女性的特殊生理时期:月经期、妊娠期、哺乳期 长期口服避孕药对药物对药物作用的影响,2. 性别,3.营养状态 血浆蛋白含量低 严重营养不良者药酶含量较少 应激功能,代偿调节功能差 4.精神因素,5.
10、疾病因素 (1)疾病对药物体内过程的影响 (2)疾病对机体对药物反应性的影响 6.遗传因素、种族差异与种属差异,在昼夜间的不同时间,机体对药物的敏感性不同。早晨7点服用消炎痛其血药峰值比其他时段高20%。下午7点服用二价铁制剂其吸收是上午7时的一倍。茶碱对小鼠的毒性,在夜间04点时最小,在白天1216时最大; 大鼠腹腔注射戊巴比妥190mg/kg,14点给药大鼠全部死亡,23凌晨1点给药则全部存活。,7.生物节律,三、其他方面的因素,1、生活习惯 吸烟能诱导药物代谢酶 乙醇可因影响药酶(急性大量饮酒时抑制,慢性嗜酒者诱导)而干扰药物作用。 2、环境污染 环境空气污染中的含铅微粒、有机溶剂等也能影响药物作用。,第4节 合理用药的原则,合理用药应考虑如下几点: 1.确定诊断,明确用药目的 2.制订详细的用药方案 3.及时完善用药方案 4.少而精和个体化,