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1、治疗心力衰竭的药物 Drugs for the Treatment of Congestive Heart Failure （CHF）,充血性心力衰竭(CHF)的概念,充血性心力衰竭是指在静脉回流正常的情况下，由于原发的心脏损害引起心排血量减少，不能满足组织代谢需要的一种综合征。临床上以肺循环和(或)体循环淤血以及组织血液灌注不足为主要特征。,临床表现 肺循环淤血症状(左心衰竭): 气急； 阵发性夜间呼吸困难；颈静脉怒张；肺罗音；急性肺水肿；肺活量降低; 劳力性呼吸困难、咳嗽、端坐呼吸等. 体循环淤血症状(右心衰竭): 浮肿；肝肿大；体位性水肿。,(1) 收缩功能衰竭: the mechani
2、cal pumping action (contractility) and the ejection fraction of the heart are reduced. (2) 舒张功能衰竭: stiffening and loss of adequate relaxation plays a major role in reducing cardiac output and ejection fraction may be normal. e.g. Pericarditis (心包炎) (3) 高输出型衰竭: can result from hyperthyroidism (甲亢), b
3、eriberi (脚气病), anemia (贫血), and arteriovenous shunts (动静脉分流).,概述-心力衰竭的类型,3,概述-心功能分级,根据症状对心功能分级（NYHA法）:,Class I: 体力活动不受限制，一般体力活动不引起心衰的症状 Class II: 体力活动轻度受限。休息无症状，但一般体力活动可引起心衰症状 Class III: 体力活动明显受限。休息无症状，轻微活动即可引起心衰症状 Class IV: 体力活动能力完全丧失。休息亦有症状，活动时加重,4,根据疾病进程对CHF分级:,Stage A: 高危（e.g 严重高血压），无器质性心脏病或心衰症状
4、 Stage B: 有器质性心脏病（e.g 心室肥厚），无心衰症状; Stage C: 有器质性心脏病伴心衰症状，药物治疗可以控制; Stage D: 病情恶化，需要特殊干预治疗（住院、心脏移植或姑息治疗）,概述-心衰的分级,At risk,HF,5,心肌功能和结构的变化 神经内分泌的变化 CHF时的心肌肾上腺素受体信号转导的变化,CHF的病理生理学,心肌功能的变化,CHF的病理生理学,收缩功能障碍,舒张功能障碍,心博出量减少,组织灌注不足,体、肺循环淤血,血流动力学参数的变化,心排出量(cardiac output,CO) 射血分数(ejection fraction, EF) 心脏指数(c
5、ardiac index, CI) 左室舒张末容积(LVEDV) 左室舒张末压(LVEDP) 右房压(RAP) 右室舒张末压(RVEDP),Cardiac failure,Cardiac output,Venous pressure,Venous hyperemia,Pulmonary circulation: cough, emptysis, dyspnea,Systemic circulation hyperemia : jugular vein distension, edema,Blood supply,Renal blood flow,Renin - angiotension ,Al
6、dosterone,Sodium and water retention,Changes of hemodynamics in CHF,Therapeutic strategies in CHF (1) Increasing contractility of the cardiac muscles (2) Inhibiting RAAS (3) Decrease sympathetic activity (4) Dilating vessels (5) Diuresis, Cardiac remodeling,Decrease overload,心肌结构的变化 心肌细胞凋亡 心肌细胞外基质沉积
7、 心肌肥厚与重构，并伴有功能的减退 现已认为心室重构是心力衰竭进展和造成病死率增加的主要原因。,CHF的病理生理学,交感神经系统的激活：早期代偿，长期有害 肾素-血管紧张素-醛固酮系统：代偿作用，保证心、脑等重要脏器的血液供应；损害作用，水、钠储留，增加心脏前负荷；促进心脏重构和促使心肌间组织纤维化。,CHF时神经内分泌变化,其他因子 精氨酸加压素(arginine vasopressin, AVP) 内皮素(endothelin, ET) TNF-alpha 利钠肽类 前列腺素I2 内皮细胞松弛因子(ERDF/NO) 降钙基因素相关肽(calcitonin gene-related pept
8、ide,CGRP) 这些因子在早期起代偿作用，但到后期反而使病情恶化。,CHF时神经内分泌变化,CHF时的心肌肾上腺素受体信号转导的变化 心肌 1受体密度下降： 1 ： 2由80：20变为60：40 。 心肌 1受体与兴奋性Gs蛋白脱偶联 G蛋白耦联受体激酶（GRKs）活性增加,CHF的病理生理学,CHF药物治疗的演变,1785年英国医师W.Withering首次报道洋地黄治疗水肿； 20世纪诸多重要进展 20年代强心苷发展为治疗CHF的主要药物； 50年代噻嗪类利尿药与强心苷合用治疗CHF； 70年代初开始合用血管扩张药治疗CHF 70年代后期受体激动药、多巴酚丁胺及磷酸二酯酶抑制剂用于急性
9、心梗后的CHF 80年代以来，ACEI成功用于治疗CHF,治疗CHF的药物分类,RAAS系统抑制药 ACEI：卡托普利 抗AT1药：氯沙坦 醛固酮拮抗药：螺内酯 利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米 belta受体阻断药：美托洛尔、卡维地洛等 强心苷类：地高辛等,治疗CHF的药物分类,其他： 血管扩张药：硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪 非苷类正性肌力药：米力农、维司力农 钙通道阻滞剂：氨氯地平,血管紧张素I 转化酶抑制药 Angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI) captopril 卡托普利 enalapril 依那普利 血管紧张素II受体(AT
10、1)拮抗药 Angiotensin receptor blockers(ARB) valsartan (缬沙坦) candesartan (坎地沙坦) 抗醛固酮药 mineralocorticoid receptor blockers(MRB),肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药,Box Actions of angiotensin II Constricting vessels, increase peripheral resistance and returned blood volume. Increasing sympathetic tension, promote release o
11、f sympathetic transmitter. Stimulating release of aldosterone. Inducing expression of c-fos、c-myc、c-jun rapidly. Activating MAPK and PTK pathway,血管紧张素I转化酶抑制药 (ACEI),ACEI不仅能缓解心衰的症状，且能降低CHF的发生率、再住院率及病死率，改善预后，并能逆转左室肥厚，防止心室的重构。现是治疗CHF的主要药物。,血管紧张素I转化酶抑制药 (ACEI),治疗CHF的作用机制 1、抑制ACE活性 抑制AngI代谢 血及组织中AngII降低，
12、减弱AngII的收缩血管。有抗平滑肌增生、抗细胞有丝分裂作用。 抑制缓激肽降解 NO、PGI2，扩血管，降低心脏负荷。,血管紧张素I转化酶抑制药 (ACEI),治疗CHF的作用机制 2、抑制心肌及血管重构 通过抑制AngII而抑制其促细胞生长作用。 抑制心肌原癌基因的过度表达,血管紧张素I转化酶抑制药 (ACEI),治疗CHF的作用机制 3、对血流动力学的影响 降低全身血管阻力，增加肾血流量。 降低室壁肌张力，改善心脏的舒张功能。 4、抑制交感神经活性,临床应用： CHF的基础用药，常与利尿药、地高辛合用 常用药物： 卡托普利(Captopril)、依那普利(enalapril)。,血管紧张素
13、I转化酶抑制药 (ACEI),Adverse reactions 低血压 (首剂现象) 肾脏损害 (肾动脉硬化患者) 干咳和血管性水肿(缓激肽刺激作用) 高钾血症 (醛固酮抑制) 皮疹和味觉改变 (-SH相关) 胎毒性 (妊娠中后期，pregnancy category D) CNS 和 GI 系统的不良反应,血管紧张素I转化酶抑制药 (ACEI),Contraindications 肾动脉硬化(pressure-dependent kidney perfusion in these patients) 孕妇和哺乳期妇女,血管紧张素I转化酶抑制药 (ACEI),药物： valsartan (缬
14、沙坦)、candesartan (坎地沙坦)。 机制：直接阻断Ang II与其受体的结合，发挥拮抗作用。 临床特点：与ACEI相似，但无ACEI引起的咳嗽、血管神经性水肿等缓激肽高活性副作用。,血管紧张素II 受体(AT1)拮抗药,Chymase,激肽释放酶,激肽原,血管紧张素原,and NO,Vasodilation, anti-proliferation, anti-hypertrophy,ACEIs and ARBs,CV Risk: reduction in future cardiovascular events; DN: diabetic nephropathy; H: hyper
15、tension; HF: heart failure; Post MI: reduction in heart failure or other cardiac events following myocardial infarction.,醛固酮拮抗药,螺内酯可拮抗醛固酮浓度过高引起的水钠储留、左室肥厚和心肌纤维化。 治疗CHF时单用作用较弱，但与ACEI合用则可进一步降低患者的病死率，又能减低室性心律失常的发生率。 副作用：男性乳腺增生症、性激素相关的副作用,醛固酮,醛固酮受体,效应： 刺激收白质合成心肌间质ECM纤维化； 促成纤维细胞增殖心脏重构和血管周围组织纤维化； 增加血管平滑肌细胞
16、内钙浓度； 调控纤溶酶原激活剂抑制物-1（PAI-1）的表达致血栓作用,螺内酯,(-),醛固酮拮抗药治疗CHF的机制,激活脑组织盐皮质激素受体中枢性高血压 致炎介质，产生氧自由基,Mineralocorticoid receptor blockers(MRB)or aldosterone blocker,Spironolactone (螺内酯) a nonselective aldosterone blocker Eplerenone (依普利酮) a selective aldosterone blocker either alone or in combination with other agents, and for the first-line treatment of heart failure secondary to myocardial infarctio
