新药的药物动力学研究模板

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1、第十四章 新药的药物动力学研究,第一节 新药药物动力学研究的内容 一、新药研究开发中药物动力学的作用 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 三、新药临床药物动力学研究的基本要求及内容 四、新药药物动力学研究中生物样本的测定方法 五、计算机在药物动力学研究中的应用,新药研究开发中药物动力学的作用 1、临床前药物动力学研究 通过动物体内和体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。 2、临床药物动力学研究 旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。,新药临床前药物动力学研究的基本原则： （1

2、）试验目的明确； （2）试验设计合理； （3）分析方法可靠； （4）所得参数全面，满足评价要求； （5）对试验结果应进行综合分析与评价； （6）具体问题具体分析。,新药临床前药物动力学研究的基本要求 试验药品 质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药品一致。 实验动物 一般采用成年和健康动物。常用的有犬、小鼠、大鼠、兔和豚鼠等。 选择实验动物的基本原则：首选动物应与药效学或毒理学研究一致；创新药应选用两种动物或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物，另一种为非啮齿类动物，其他类别药物，可选用一种动物进行实验；口服给药不宜选用兔等食草类动物。,3、给药途径和给药剂量 应尽可能与临床用药一致。药动学

3、研究至少应设三个剂量组，高剂量一般接近于最大耐受量，中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。以考察药代过程是否线性和解释药效和毒性。,4、取样时间点安排 吸收相：23个采样点 Cmax附近：至少3个采样点 消除相：46个采样点 采样时间至少应持续到35个半衰期，或持续到血药浓度为 Cmax的1/101/20。 5、药时曲线数据处理 要求提供的基本药动学参数有： 静注给药的t1/2、V、 AUC和Cl等； 血管外给药的ka、Cmax、tmax、 t1/2 和AUC等。 水溶性药物：应提供血管外给药的绝对生物利用度。 缓、控释制剂：应根据多次给药稳态时完整给药间隔的血药浓度-时间数据，提供稳态

4、时达峰时间tmax 、稳态峰浓度等。,临床前药物动力学研究内容,血药浓度-时间曲线 吸收 分布 血浆蛋白结合率 药物生物转化 药物排泄 对药物代谢酶活性的影响,血药浓度-时间曲线,1.剂量的选择：在有效安全范围内，要选择三种剂量 2.给药后取血时间应注意到下列三个相的时间点分布。血管外给药时应体现吸收相、平衡相和消除相。实验观察期不小于3个半衰期。 3.口服给药,一般在给药前禁食12h。研究口服给药,不宜选用兔和反刍动物如羊等。 4.尽量从同一动物多次采样以避免采用多只动物合并样品。,药物的分布,选用大鼠或小鼠做分布试验较为方便。 选择剂量后、至少测定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生殖腺、

5、脑、脂肪、骨髓肌等组织的分布。特别注意药物在靶器官/靶组织(包括药效学与毒理学)的分布。 以血药浓度-时间曲线作参考,选2-3个时间点分别代表分布相、平衡相和消除相的药物。每个时间点的组织,必须有至少5只动物的数据。 拟通过改进剂型而增加组织分布的药物，应该提供改进剂型与原剂型比较的组织分布研究，以支持其立题依据。,药物与血浆蛋白的结合,研究药物与血浆蛋白结合的方法包括平衡透析法、超滤法、超速离心法、凝胶过滤法等,注意事项,药物与血浆蛋白结合程度受很多因素影响,如血浆pH、血浆浓度、药物浓度等。血浆pH应固定为7.4,至少选择三个血药浓度(包括有效浓度在内)进行实验。 必须证明药物与半透膜本身

6、有无结合,并做对照予以校正。 可被血浆转化的药物,应加入少量酶抑制剂,以终止其转化。 建议进行比较试验 对于蛋白结合率大于90%以上的药物，建议开展体外药物竞争结合试验。,药物的代谢,考察转化类型、代谢途径、代谢物结构及量、代谢酶等 其中对药物代谢酶的影响： 观察药物对细胞色素P450同功酶的诱导或抑制作用； 应用肝微粒体技术，了解代谢相互作用或种族差异。,药物的排泄,确定药物的排泄途经、排泄速率和各排泄途经的排泄量。 药物排泄试验一般选用小鼠或大鼠进行。,新药临床药物动力学的基本内容与要求,临床药物动力学研究的GCP要求 受试药物的要求 受试者的选择 剂量的确定 药时曲线的数据的测定 药时曲

7、线的数据的处理 新药临床药物动力学研究报告,1.符合GCP要求 试验的方案设计与试验过程中，均应注意对受试者的保护。 2伦理学考虑 按照GCP原则制订试验方案并经伦理委员会讨论批准，受试者必须自愿参加试验，并签订书面知情同意书。 3.受试药物 应为经国家药检部门检验合格，符合临床研究用质量标准的中试放大产品。,新药临床药物动力学研究的基本要求,4.受试者的选择 期临床药物动力学试验时，应选择健康志愿者。年龄以1845岁为宜。体重符合标准。不吸烟、不嗜酒。 5.剂量确定 一般选用低、中、高三种剂量。高剂量组剂量必须接近或等于人最大耐受的剂量。,6.药时曲线的数据测定 单剂量和多剂量试验时，均确定

8、12例以上受试者。 多剂量试验时，根据给药次数不同而确定不同的服药方法，具体参见教材和辅导材料。取血时间点可参见临床前药物动力学研究的相关内容。,7.药时曲线数据处理 通过单次给药测得的各受试者血药浓度-时间数据，需获得的主要药物动力学参数包括：ka、tmax、Cmax、AUC、V、k、t12和Cl等。从尿药浓度估算药物经肾排泄的速率和总量。通过多次给药的稳态血药浓度-时间曲线数据，求得主要药物动力学参数包括：tmax、tmax、t1/2、Cl、 、 、 、稳态血药浓度-时间曲线下面积AUCss及DF等。,新药药物动力学研究中生物样本的测定方法 生物样品的特点： * 取样量少 * 药物浓度低

9、* 干扰物质多 * 个体差异大,生物样本的测定方法： （1）色谱法：气相色谱法 高效液相色谱法 色谱质谱联用法等； （2）免疫学方法：放射免疫分析法 酶免疫分析法 荧光免疫分析法等 （3）微生物学方法,测定方法注意点,根据实验室条件,首选HPLC、GC等分离方法,以及紫外、荧光等测定方法。 用放射性核素标记药物,在用前要进行纯度检查,放化纯度要95%。定位标记要指明标记位置。 放射免疫法和酶标免疫法具有一定特异性,灵敏度高,但原药与其代谢产物或内源性物质常有交叉反应,需提供证据,说明特异性。 生物检定法常能反映药效学本质,但一般特异性较差,最好用特异性高的方法予以对比、证明,否则应加以说明。,

10、生物样本测定方法的方法学验证指标： 1、精密度 2、准确度 3、特异性 4、样品稳定性 5、回收率 6、标准曲线和定量范围 7、定量下限,计算机在药物动力学研究中的应用,主要软件介绍 3P87/97软件：国内应用较广，可处理各种用药途径的线性和非线性药动学模型，给出有关的药动学参数及各种图表的详细结果。 DAS软件：是在NDST-21基础上发展起来，在微软视窗下运行的专业统计软件包。DAS可完成临床前药学、药理以及临床新药研究关系密切的各种统计计算， WinNonlin软件：国外最常用的药动学软件，被认为可用于几乎所有的药动、药效及非房室模型的分析。 NDST软件：可进行与临床前药理及临床新药

11、研究关系密切的各种统计计算。 PKBP-N1软件： 计算方法主要有：最优化方法中的单纯形法、解矛盾方程组的正交化方法与二分法、样条插值法、优选法和逐次直线回归法等。 NONMEN软件：主要用于群体药动学的参数估算及分析，是群体药动学分析的主流软件。,第二节 生物利用度与生物等效性 一、生物利用度与生物等效性的概念 二、生物利用度和生物等效性研究在新药研究中的作用 三、生物等效性评价方法 四、生物利用度研究方法 五、生物等效性统计分析,生物利用度的概念,生物利用度（Bioavailability, BA）是指剂型中的药物被吸收进入体循环的速度(rate of bioavailability, R

12、BA)与程度（extent of bioavailability, EBA）。 包括绝对生物利用度和相对生物利用度,绝对生物利用度（absolute bioavailability）是药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值，是以静脉给药制剂（通常认为静脉给药制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物吸收进入体循环的相对量。 相对生物利用度（relative bioavailability）是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物吸收进入体循环的相对量，是同一种药物不同制剂之间比较吸收程度与速度而得到的生物利用度。,计算公式：,相对生物利用度,绝对生物利用度,要求

13、进行生物利用度研究的药物,新开发的药物产品,尤其是口服制剂。 改变剂型的产品。 改变处方与工艺的产品(仿制产品)。,有必要进行生物利用度研究的药物,预防与治疗严重疾病的药物 治疗指数窄的药物治疗指数是毒性浓度与有效浓度的比值 水溶性低的药物：水溶解度低于5mg/ml 溶解速度慢的药物 有胃肠道中生物转化或在胃肠中不稳定的药物 有特殊理化性质的药物如多晶型药物,溶剂化物、粒度影响吸收的药物 赋形剂比例高的产品,药剂等效性（pharmaceutical equivalence）：如果两制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为它们是药学等效的。 生物等效性（

14、Bioequivalence, BE）：是指一种药物的不同制剂在相同试验条件下，给以相同剂量，反映其吸收程度和速度的主要药物动力学参数无统计学差异。,生物等效性及相关概念,生物等效性与药剂等效性的区别,药剂等效性没有反映药物制剂在体内的情况。 生物等效性的研究,反映了药物制剂的生物学标准,对临床疗效提供直接的证明。,生物等效性评价方法 SFDA推荐的方法从高到低排列为： *药物动力学研究方法 *药效动力学研究方法 *临床比较试验方法 *体外研究方法,1、药物动力学评价方法 采用峰浓度Cmax、达峰时间tmax和血药浓度-时间曲线下面积AUC全面评价。 2、药效动力学评价方法 采用明确的可分级定

15、量的人体药效学指标通过效应-时间曲线（Effect-Time curve）与参比制剂比较来确定生物等效性。 3、临床随机对照试验评价方法 给予患者两种（或多种）药物制剂后，通过观察药物的疗效、不良反应与毒性之间的差异进行评价（100例）。 4、体外研究 鉴于体外结果并不能完全代替体内行为，一般不提倡用体外的方法来确定生物等效性 。,生物利用度的研究方法,血药浓度法 尿药数据法 药理效应法,（一）血药浓度法 药物的吸收量应等于剂量乘以吸收分数f，即制剂的生物利用度F为,（二）尿药数据法 如果药物大部分（70%）经尿排泄，而且药物在尿中的累积排泄量与药物吸收总量的比值保持不变，则可用药物在尿中排泄

16、的数据估算生物利用度。,（三）药理效应法 在某些情况下由于分析方法精密度不够，重现性差或其它原因，无法进行血药浓度测定，可以用急性药理作用（如瞳孔放大、心率或血压）作为药物生物利用度测定的指标。,生物利用度(生物等效性)的实验设计,研究单位 分析方法的指标与要求 研究对象 受试制剂与参比制剂 试验设计 洗净期 给药剂量与方法 采样点的确定 结果处理,1研究单位的基本条件 要求研究单位应有良好的医疗监护条件，良好的分析测试条件和良好的数据分析处理条件。 参加生物利用度研究的人员，应包括临床药物动力学研究人员、临床医师、分析检验技术人员和护理人员等。,2供试品的基本要求 供试品的临床前研究工作已经完成并通过严格的临床前评审，获得了国家食品药品监督管理局的临床试验批文。 供试品应当在符合GMP条件的车间制备，制备过程应当严格执行GMP的要求，应符合国家药品监督管理局审定的药品标准要求并有质量检验报告。,3参比制剂的选择 参比制剂选择方法： 绝对生物利用度研究选用在我国已获得上市许可的相同药物静脉注射剂作为参比制剂。 相对生物利用度研究时，选用在