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1、慢性肾脏病的心血管问题,侯凡凡 第一军医大学南方医院肾内科 中国人民解放军肾脏病研究所,慢性肾脏病的心血管问题,CKD是CVD的危险因素 CKD病人CVD的类型和表现 CKD病人CVD的危险因素 CKD非传统CVD危险因素的防治,慢性肾脏病（CKD）的定义,肾脏损伤3个月（肾活检证实或肾损伤标记物阳性）伴或不伴GFR降低 GFR60ml/min/1.73m2 3个月 NKF Clinical Practice Guidelines，2002,CKD的分期,NKF Clinical Practice Guidelines，2002,CKD是世界性公共健康问题,* USRDS 1998，*JSDT
2、，2000 * 中华肾脏病学会透析、肾移植登记 1999,CKD是心血管病的危险因素,心血管病（CVD）是肾衰病人死亡的首位原因（USA：44%，中国：47%） CKD病人CVD死亡率较一般人群高1030倍,NEJM 1998：339：799 中华肾脏病杂志 2000,CKD病人CVD的发生率高于一般人群,CKD病人CVD的发生率（美国）,Sarnak MJ，AJKD 2003；41：S11,CKD病人CVD的死亡率高于一般人群,Age （years）,Annual mortality（%）,100 10 1 0.1 0.01 0.001,NCHS,USRDS,AJKD 2003；41（Sup
3、pl 5）：s11,慢性肾脏病的心血管问题,CKD是CVD的危险因素 CKD病人CVD的类型和表现 CKD病人CVD的危险因素 CKD非传统CVD危险因素的防治,CKD病人CVD的主要类型,CKD,动脉血管病,心肌病,动脉粥样硬化,小动脉硬化,大血管扩张 血管顺应性,向心性LVH,远心性LVH,CKD病人CVD的表现,CKD病人CVD的特点 与一般人群比较,动脉粥样硬化 肾衰病人动脉粥样硬化病变常伴钙化而非纤维性粥样硬化，钙化多位于中层伴厚度增加 NDT 2000；15：218 透析病人的缺血性心脏病不一定都有冠状血管主支狭窄（容量负荷过度和LVH致氧需求或小血管病变致氧供应） KI 1984
4、；25：653 药物负荷比运动负荷试验更适用于肾衰病人,慢性肾脏病的心血管问题,CKD是CVD的危险因素 CKD病人CVD的类型和表现 CKD病人CVD的危险因素 CKD非传统CVD危险因素的防治,CKD病人CVD的危险因素,Sarnak MJ。 AJ KD 2000；35：s117,CKD非传统CVD危险因素的确定,理想标准 该因素有增加CVD危险的生物学作用 该因素水平随CKD进展而增加 观察研究证实该因素和CKD的CVD有相关关系 对照临床研究证实干预该因素能改善CVD预后,CKD,同型半胱氨酸血症 氧化应激 微炎症 脂质代谢紊乱,贫血 高容量 A-V瘘,钙、磷代谢紊乱,动脉顺应性,LV
5、H,动脉粥样硬化,IHD、HF、PVD,非传统因素与CVD的关系,肾功能减退是CVD预后的危险因素,肾功能减退是CVD的危险因素,Unadjusted（GFR Linear） Adjusted（GFR Linear） Adjusted（GFR with Cubic Splines）,肾功能减退使其他CVD危险因素增加 肾功能减退本身是发生CVD的危险因素,Manjunayh G，Kidney Int 2003；63：1121,GFR (ml/min/1.73m2）,CVD 3-year Pred Prob,蛋白尿是CVD预后的危险因素,蛋白尿为何是CVD预后的危险因素？,蛋白尿反映内皮功能障碍
6、、凝血和纤溶系统异常 蛋白尿可能是炎症状态的标志 蛋白尿反映靶器官损伤的程度较重,CKD病人的贫血与左心室肥厚,%基础左心室肥厚,* P0.001； Ccr25 vs all others,*,Ccr（ml/min） 50 35-49 25-34 25 平均Hb（g/dl） 14.1 13.2 12.5 11.4*,Levin A. Am J Kidney Dis 1999;34:125,贫血对心血管重塑的作用,心脏工作量和血流量,左室舒张内径/容量,左室壁张力,适应性左室肥厚/重塑,非适应性肥厚,纤维化、钙沉积 左室舒张功能,血流动力学不稳定 心律失常,动脉内径/容量,动脉壁张力,适应性动脉
7、肥厚/重塑,动脉硬化,纤维化、钙化 动脉壁僵硬,收缩期高血压,贫血,尿毒症,Hgb8.8g/dl,P=0.03 N=432,Hgb8.8g/dl,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60,Time (months),Cumulative Proportion Surviving,血色素水平影响ESRD病人的死亡率,Foley RN，AJKD 1996；28：53,贫血与ESRD病人的死亡率相关,1000，000透析病人的前瞻性研究显示生存率改善与血球压积的持续增加有关。 Ma JZ. J Am Soc Nephrol 1999；10：610 意大利5,000透析病人的登记资
8、料示EPO治疗使相对死亡率降低30%。 Locatelli F. Nephrol Dial Transplant 1998；13：1642,钙、磷代谢紊乱-CVD危险因素,肾功能减退,排泄,活性维生素D,含钙磷结合剂,血磷,血钙,活性维生素D,PTH,甲状旁腺增生,血钙 钙磷,（+）,（+）,（）,（）,钙、磷代谢紊乱-CVD危险因素,钙正平衡 钙磷,冠状动脉钙化,心办膜钙化,大血管钙化,心绞痛、心肌梗死 心力衰竭 血管僵硬度 LVH,Age (years),Mean Coronary Calcium Score,透析病人 非CKD伴CAD 非CKD不伴CAD,透析病人的冠状动脉钙化,Brau
9、n J，AJKD 1996；27：394,CKD病人的氧化应激和心血管病变,ESRD病人存在氧化应激：氧化物生成过多（血液透析过程刺激单核细胞呼吸爆发；微炎症使活性氧生成增多）；抗氧化系统活性降低（透析过程中抗氧化物质丢失，维生素E活化过程障碍） 氧化应激促进OX-LDL生成，导致内皮细胞功能紊乱，促进动脉粥样硬化的发生、发展,氧化应激与CKD动脉粥样硬化关系,ANOVA，#，P0.01,慢性肾衰114例（透析前 52例，HD 62例）,中华内科，2004,ESRD病人的微炎症状态,ESRD病人存在持续、低度的全身炎症反应 C反应蛋白（CRP）等正性急性时相反应蛋白水平增高，白蛋白等负性急性时
10、相反应蛋白水平降低 循环TNF-、IL-1、IL-6等促炎症细胞因子增高,J Immunol， 1998；Blood Purif， 2000,CRP增高是ESRD病人预后不良的标志,1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0,Surviving,0 12 24 36 48 60,3.4 mg/L,3.57.6 mg/L,16.5 mg/L,7.716.5 mg/L,n = 663,Time (months),Kidney Int， In Press,ESRD病人血清白蛋白和CRP的关系,Kaysen GA, AJKD 1997;29:658,Kimm
11、el P et al. Kidney Int. 1998;54:236-44,0,50,100,150,IL-1,IL-2,IL-4,IL-5,IL-6,IL-12,IL-13,TNF-a,(pg/ml),ESRD病人促炎症因子水平增高,CKD病人循环IL-6水平与动脉粥样硬化的关系,156例血透病人,Kidney Int 2002；61；1143,Inflammation,Atherosclerosis,细胞因子 氧化应激 羰基应激 尿毒症毒素,Malnutrition,营养不良、炎症和动脉粥样硬化（MIA）综合征,Nephrol Dial Transplant. 2000;15:953-6
12、0,促炎症细胞因子是MIA的关键桥梁,ESRD病人微炎症状态的原因,透析过程中血细胞接触生物相容性不良的透析膜或透析液中污染的内毒素，活化补体和单核细胞 感染：临时性血管通路和腹透插管处的潜在感染，衣原体感染 肠道黏膜对内毒素的屏障作用降低 氧化应激和羰基应激导致 AGE和AOPP等促炎症代谢产物潴留,AGE参与ESRD病人的血管病变,透析病人增厚的血管内膜和粥样斑块中存在AGE Myiata T，KI，1998 AGE促发单核/巨噬细胞炎症反应 Hou FF，Curr Opin Nephrol Hypert 2002 AGE导致内皮细胞的氧化应激，上调内皮细胞黏附分子表达，刺激血管平滑肌细胞
13、增殖 Hou FF, Semin Dial, 2001 AGE刺激成纤维样细胞的促炎症反应 Hou FF, JASN, 2002,糖化氧化产物加速动脉粥样硬化形成,胆固醇+AGE,正常兔,胆固醇,胆固醇+RSA,胆固醇+AOPP,胆固醇+AGE +L22,胆固醇+AOPP+L22,慢性肾脏病的心血管问题,CKD是CVD的危险因素 CKD病人CVD的类型和表现 CKD病人CVD的危险因素 CKD非传统CVD危险因素的防治,纠正贫血防治CVD,是否应把Hb提高到正常水平？ 早期纠正贫血能否改善CRF病人的心血管病变？,目前纠正贫血的治疗指南,NKF-DOQI Guidelines (Nov 199
14、7) Hct 3336% (Hb 1112 g/dl),K-DOQI Guidelines (Jan 2001) Hct 3336% (Hb 1112 g/dl) EBPG (Aug 1999) Hb 11 g/dl (Hct 33%),The Normal Hematocrit Trial,1200例伴缺血性心脏病或充血性心衰的病人，EPO治疗 随机分为两组：Hct 靶目标值30%和42% 主要终点：第一次心肌梗死或死亡的时间,Besarab A et al. N Engl J Med 1998; 339: 584,Low-Hct group,Normal-Hct group,Besarab
15、 A et al. N Engl J Med 1998; 339: 584,0,10,60,40,30,20,50,The Normal Hematocrit Trial,Time (Months after randomisation),30,0,20,10,%,Probability of death or first non-fatal MI,较高Hb靶目标值改善病人预后,将血色素由10.2g/dl（基础值）提高至12.5g/dl（6个月后）,JASN 2000；11：335,P0.005,P0.001,P0.001,sickness mean score,基础值 6个月后,早期纠正贫血对CKD左室肥厚的影响,多中心、前瞻性、空白对照研究 174例透析前CRF病人，Scr147400ummol/L 分为三组：治疗组 n=102，Hb110g/L，EPO治疗， 目标值110g/L 对照组1 n=40
