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1、第六章 临床疗效的研究与评价 The Studies and Evaluations of Clinical Therapies,第一节 临床疗效研究设计的方法与原则 临床试验：药物；治疗方案 一、立题 1.基于在分子或细胞水平上对疾病发病机制的认识 2.基于临床医师的认真观察，从临床现象中总结而来 3.基于其他的实验研究，甚至是发生错误的结果 4.来自对人群流行病学的观察和研究,二、选择研究对象 1.入选标准和排除标准 例：厄多司坦铺助治疗呼吸道感染的多中心随机双盲 期临床试验 （厄多司坦是一种新型的祛痰药物） 病例选择 1 病种选择急性气管支气管炎，慢性支气管炎急性加重期，支气管扩张症肺脓
2、肿肺炎。,2 纳入标准 经临床及实验室检查确诊为上述疾病并且粘痰难以排出，痰液性质评分在2分以上（含2分）；年龄在 18 65 岁之间的住院及依从性好的门诊病人，性别不限；试验前未用过其他化痰药；育龄期女性在试验期间采取有效的避孕措施。 3 排除标准 妊娠或哺乳期妇女；半年内曾患急性心肌梗死、脑血管意外、严重创伤或行大手术者；合并严重的原发性心血管、肝脏、肾脏、造血系统病变代谢性疾病，或影响其生存的严重疾病，如肿瘤或艾滋病；怀疑或确定有酒精、药物滥用病史；过敏性体质及对本品或本类药物过敏者；在本研究之前3个月内参加过另一种药物的临床研究的病人。 4 剔除标淮 不符合本试验入选标淮者；观察期间同
3、时接受其他化痰药物治疗者；不能坚持按计划完成试验或出现明显不良反应而中断治疗者，后者不参加疗效统计但列入不良反应统计。,例：赖诺普利治疗原发性高血压的 临床疗效观察 120例轻、中度原发性高血压患者进入随机双盲对照试验，试验药赖诺普利与对照药依那普利各60例。,2.知情同意书,（二）对照组的设立方式 时间：同期、交叉、历史 性质：安慰剂对照 标准对照 空白对照,1、安慰剂对照 对照组给予安慰剂治疗。安慰剂对照适应于病情较轻，或研究周期较短、在规定的观察期内病情不致恶化的疾病，或目前尚无有效药物或治疗手段的疾病。 目的：克服研究者、受试者由于心理因素所行成的偏倚。 缺点:伦理道德问题、延误病情。
4、,厄多司坦铺助治疗呼吸道感染的多中心随机双盲 期临床试验 厄多司坦模拟胶囊（安徽邦宁制药有限公司提供讨U竣甲司坦模拟片（广州白云山制药总厂提供）在外形、气味、包装、标签和其他特征均分别与厄多司坦胶囊和竣甲司坦片一致。分早、中、晚3种药袋，外观一致。厄多司坦组早、晚药袋中各装有厄多司坦胶囊1粒、竣甲司坦模拟片2片冲午药袋内装有竣甲司坦模拟片2片；竣甲司坦组早、晚药袋内各装有厄多司坦模拟胶囊1粒、竣甲司坦片2片户午药袋内装有竣甲司坦片2片。所有病人早、中、晚餐后各服药一次。,2、标准对照 给予临床上公认的、效果肯定的标准方法进行治疗，又称阳性对照。,氧氟沙星随机对照治疗细菌性感染的临床评价 本文用
5、国产氧氟沙星（奥复星）进行临床试验，治疗呼吸道、泌尿道、肠道等感染，并与头泡拉定及诺氟沙星作对照进行比较。试验组与对照组各101例。 治疗方法 呼吸道其它感染者用氧氟沙星一日二次，口服。对照组用头抱拉定，一日二次。疗程均为711天。肠道与泌尿系感染对照组选用诺氟沙星口服，一日二次。治疗组亦用氧氟沙星，剂量与用法同上。疗程均为514天。,思密达治疗小儿上消化道溃疡合并出血的 临床疗效观察 观察组服用思密达雷尼替丁； 对照组单纯服用雷尼替丁；,插入式微波局部加温切除颅内脑膜瘤 的疗效观察 （l）微波加温切除肿瘤组（微波组） 126例，其中男性 84例，女性 42例，年龄 25 65岁，平均36 4
6、岁。脑膜瘤部位：大脑凸面24例，矢状窦旁27例，蝶骨婿22例，大脑镰旁32例，中颅窝7凤嗅沟 14例。例。 (2) 常规方法切除脑膜瘤 227例为对照组，男性125例，女性 102例，年龄 25 65岁，平均 38 6岁。脑膜瘤部位；大脑凸面73例，矢状窦旁36例，蝶骨峭29例，大脑镰旁43例，中颅窝20例，嗅沟26例。,、空白对照 对照组不给任何处理。主要用于所考核的治疗措施非常特殊，如外科手术，或试验药物的不良反应非常明显，无法使病人处于盲态的治疗方法。,曲马多在分娩镇痛中的应用 1993年810月，对我院产科分娩的60例产妇进行了随机临床分组对照研究，根据随机表进入实验（曲马多应用）组及
7、对照（空白）组，两组各30例。 实验组：宫口开大23cm时，臀大肌注射曲马多100mg。 对照组：按上述同样条件进入研究，但按产科常规处理，不给予任何镇痛药物。,兰特隆注射剂治疗晚期乳腺癌临床研究 本研究为非对照开放性临床试验，受试者为经病理确诊的患晚期乳腺癌绝经后妇女（不能手术或术后复自，有可测量或可评价病灶，观察部位未经过放射治疗庄要器官功能无严重损害厦治病例过去放化疗应停止至少一个月以上，病人体力状况70（Karnofsky评分）。 治疗和疗效评价方法 接受观察的病人每两周肌肉注射兰特隆250mg，最少注射4次才能评价疗效，观察时间最长不超过6个月。主要观察治疗后肿瘤大小变化烷全缓解和部
8、分缓解为有效，同时观察治疗后病变稳定的情况。疗效和不良反应按 WH O评价标淮评价。 观察项目及方法 治疗前后淮确记录观察部位肿瘤之大小，根据不同观察部位采用X线片，B超或CT等进行检查。疗前后检查血常规及肝肾功能。必要时作ECG及血液生化检查。详细观察和记录各种毒副作用，对严重不良反应及时作好有关检查及处理，并作记录。,五、随机分组 均衡、可比 1、简单随机化 掷钱币法 简单随机化分组结果 编 号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 随机数 93 22 53 64 39 07 10 63 76 35 87 03 04 79 88 序 号 15 5 8 10
9、 7 3 4 9 11 6 13 1 2 12 14 分组结果 C A B B B A A B C B C A A C C,五、随机分组 均衡、可比 1、简单随机化 简单随机化分组结果 编 号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 随机数 93 22 53 64 39 07 10 63 76 35 87 03 04 79 88 序 号 15 5 8 10 7 3 4 9 11 6 13 1 2 12 14 分组结果 C A B B B A A B C B C A A C C,2、分层随机化 根据已知对研究结果有影响的因素，事先设立若干个层次，把研究对象分成若干
10、个亚层，然后在各层内进行随机化分组。 目的是使影响疗效的其它因素在试验组与对照组中分布均匀，使两组具有可比性。常见的用于分层的因素有病理类型、疾病的严重程度、病程、病人的性别、年龄及辅助治疗方案等。,六、盲法的应用 1、单盲 只有研究者了解分组情况，研究对象不知道自己是试验组还是对照组。 2、双盲 研究对象和临床医师都不了解分组情况，而是由第三者(研究组其他人员)来安排和控制全部试验。其优点是可以避免病人和医师的主观因素所带来的偏倚。 3、三盲 不但病人和临床医师不了解分组情况，而且负责资料分析的研究人员也不了解分组情况，从而避免了来自病人、负责疗效观察的医师和负责资料分析的研究人员主观因素的
11、影响。,第二节 疗效评价的指标 一、疗效指标的选择 1、尽量选择能量化的客观指标 例：氧氟沙星随机对照治疗细菌性感染的临床评价 细菌学评价：消除：治疗结束时，原致病菌消失；未消：治疗结束时，仍有致病菌生长；替换：治疗结束时或治疗后2天内，培养出新的致病菌。 观察指际：血常规（ Hb， WBC DC，BPC）及肝肾功能；细菌学检查：治疗前、治疗中、治疗结束时进行，致病菌分离后作药敏试验，包括纸片法与最低抑菌浓度（MIC mgL）测定。,赖诺普利治疗原发性高血压的临床疗效观察,依据卫生部的“药物临床研究指导原则”规定： 显效：舒张压下降到1.33 KPa并降至正常或 下降 2 .66 kPa以上。
12、 有效：舒张压下降虽未达133 kPa，但降至正 常或下降 1. 332 .53 kPa。如为收缩期性 高血压，收缩压下降4.0 kPa（亦为有效。 无效：未达以上两项标准。,曲马多在分娩镇痛中的应用 观察指标（主观指标） 对产时疼痛的缓解程度，定为满意、有效、无效三级。由于临床评价疼痛受许多困素影响，很难明确规定，因此采用产妇、医生、护士三者各自评定，如三方面均认为满意或有效，则定为对疼痛有缓解作用。如产妇自觉疼痛明显减轻，医护入员观察产妇待产时安静、宫缩时无明显疼涌及不耐受表现，则为满意。如产妇自觉疼痛有所减轻，医护人员观察产妇较用药前安静、轻微呻吟，则为有效。如产妇自觉疼痛无任何减轻，医
13、护人员观察产妇哭闹不安，在用药前后无改变，则为无效。,选择灵敏度高的指标 选择特异性高的指标 经济可行 观察时间适当：远期效应,二、显著性检验 （一）优效性假设检验 确定实验组的疗效是否比对照组好，或者当采用标准对照，研究者想了解试验药物疗效是否优于对照药物，这时两组疗效差异的显著性检验需用优效性检验（传统的假设检验）。 ：TS，即实验组与对照组疗效相同。 ：TS，即实验组与对照组疗效不同。,（二）非劣效性假设检验 考察新的治疗方法的疗效是否不比“标准”治疗方法差，以便确定是否能用新的治疗方法替代传统的治疗方法，则两组的疗效比较要用非劣效性假设检验（non-inferiority test）
14、H0：T-S -，即试验组疗效不如标准对照组。 H1：T-S -，即试验组的疗效不比标准对照组差 ：非劣效性界值 ；允许的疗效差值,(三)等效性假设检验 试验的目的是考察新的治疗方法的疗效是否与“标准”治疗方法相等，则两组疗效的比较要用等效性假设检验（equivalence test）。 ：T-S ：T-S 这可以用两个传统的单侧检验来代替： 0(1): T-S 1(1)：T-S 0(2): T-S- 1(2)：T-S,三、疗效评价 （一）疗效评价指标 治愈率、缓解率、病死率、生存率 血压、血脂下降等 检查结果,例：氧氟沙星随机对照治疗细菌性感染的 临床评价 疗效判断： 痊愈：症状、体征、实验
15、室及病原菌检查均恢复正常； 显效：病情明显好转，但上述4项中有1项未完全恢复正常； 进步：用药后病情有所好转； 无效：用药死小时以后病情无明显进步或有所加重。 痊愈与显效合计为有效。,1.相对危险降低 (relative risk reduction, RRR) 采取治疗措施后减少的不利事件(如并发症、病死率等)发生率占对照组不利事件发生率的百分比 相对危险降低率(RRR)=(P-A)/P100% 式中P：对照组的事件发生率； A：试验组的事件发生率。,2.绝对危险度降低 (absolute risk reduction, ARR) 对照组与试验组不利临床事件发生率的差值。此值越大，临床疗效越
16、好。 ARR=P-A,3.需要治疗人数(number needed to treat, NNT) 绝对危险度降低率的倒数。它的实际意义是：用某种治疗措施治疗某病，需要治疗多少病人才能防止1次不利结局的出现。 NNT=1/ARR NNT能充分显示不同防治措施的效果大小及显然不同的临床意义，NNT是一个易于理解、便于比较的很好的疗效判断指标。NNT数量越小，试验措施的实际意义越大。,（二）不依从资料的处理和分析方法,1.打算治疗分析(intention-to treat analysis) 比较+与+。这种分析方法不考虑患者在临床试验过程中治疗内容的改变，所有的结果事件都归因于原先规定的治疗方案。这种分析方法
