n胆碱受体激动药

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1、2019/4/27,1,第六章 胆碱受体激动药 (cholinoceptor agonists),M胆碱受体激动药,N胆碱受体激动药,主要有尼古丁，对 N1、N2受体均有激动作用，无实用价值，仅具有毒理学上的意义。,临床药物较多，具有较好的临床实用价值。,2019/4/27,2,第一节 M 胆碱受体激动药,（一）、胆碱酯类(M、N受体激动药） 乙酰胆碱 (acetylcholine,Ach) 来源 1.内源性：神经递质。 2.人工合成：药用 Ach脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。,2019/4/

2、27,3,药理作用 1.血管作用 2.心脏作用 3.平滑肌作用 4.腺体作用 5.骨骼肌作用,由于Ach在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。 Ach主要作为药理学研究的工具药。,2019/4/27,4,卡巴胆碱 作用与Ach相似，但不易被AchE水解，故作用时间较长。由于选择性较差，副作用较多，很少全身给药。皮下注射可用于术后腹气胀和尿潴留。 现主要用于 局部滴眼治疗青光眼。,2019/4/27,5,贝胆碱 与Ach相似,不易被AchE水解。本品对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强，对心血管作用弱。临床用于术后腹胀气，尿潴留，胃张力减退症等。,醋甲胆碱 与Ach相似,可被AchE水解，但水解

3、较慢，故作用较长。对心血管系统作用明显，副作用多。临床主要用于口腔粘膜干燥。,2019/4/27,6,(二)、生物碱类(M受体激动药) 毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品),1.对眼睛的作用,2.对腺体作用,缩瞳,降低眼内压,调节痉挛,皮下注射1015mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。,2019/4/27,7,1.对眼睛的作用 (1)缩瞳 兴奋虹膜括约肌上的M受体，使之收缩产生,毛果芸香碱 (pilocarpine,匹鲁卡品）,2019/4/27,8,(2)降低眼内压 房水产生及回流,2019/4/27,9,(3)调节痉挛 睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部

4、方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大, 近物清楚,远物模糊称调节痉挛。 睫状肌 悬韧带,晶状体,2019/4/27,10,临床应用 1.青光眼 毛果芸香碱是青光眼首选药物. 特点：作用快、温和、短暂，刺激性小 、渗透性好.,2.虹膜炎 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。,3.口腔干燥 口服增加唾液腺的分泌，治疗颈部放疗后的口腔干燥。,4.中毒的解救,2019/4/27,11,不良反应 眼科局部用药无明显不良反应。 剂量过大或口服给药时可出现M受体 过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。 注意滴眼时应压迫眼内眦，防止药液 吸收 , 产生副作用。,2019/4/27,12,二、N胆碱受体激

5、动药,烟碱(Nicotine,尼古丁）,毒性作用 烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为50mg ,一支烟卷约含半个致死量的烟碱(2030mg)，一支雪茄烟含烟100150mg。烟碱在粘膜极易吸收，吸收后8090%在体内破坏，少部分以原形从肾排出。,药理作用 小剂量兴奋(N1、N2受体),大剂量抑制。,2019/4/27,13,药理作用 小剂量兴奋,大剂量抑制。 1、对N1受体兴奋 2、对N2受体兴奋 3、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。,2019/4/27,14,易逆性抗胆碱酯酶药： 新斯的明等 抗胆碱酯酶药 难逆性抗胆碱酯酶药： 有机磷

6、酸酯类药,第七章 抗胆碱酯酶药,2019/4/27,15,第七章 抗胆碱酯酶药和 胆碱酯酶复活药,乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase, AchE) 假性胆碱酯酶（pseudocholinesterase),第一节 胆碱酯酶 （cholinesterase， ChE）,胆碱酯酶水解Ach的过程:分三步,2019/4/27,16,乙酰胆碱,胆碱酯酶,乙酰胆碱-酶复合物,结合,阴离子部位,丝氨酸,组氨酸,酯解部位,2019/4/27,17,胆碱,复活的胆碱酯酶,乙酸,胆碱,乙酰化胆碱酯酶,裂解,水解,2019/4/27,18,第二节 抗胆碱酯酶药（anticholinestera

7、se agents）,分为,一.可逆性抗胆碱酯酶药,抗胆碱酯酶药理作用过程,以新斯的明为例,可逆性,难可逆性,2019/4/27,19,新斯的明 （neostigmine）,作用,AChE,Ach,M-R,N-R,（）,（）,本药的选择性高,1.骨骼肌,（1）,（）,AChE,Ach,NM-R,（）,（2）直接（）NM-R,（3）促进运动神经末梢释放Ach,（）,NM-R,兴奋,2019/4/27,20,2.平滑肌（胃肠、膀胱）,新斯的明（neostigmine）,作用,兴奋,应用,1.重症肌无力：,轻者po或sc，重者im,3. 腹气胀和尿潴留,4.阵发性室上性心动过速,2. 肌松药过量解救

8、（非除极化型）,2019/4/27,21,新斯的明(neostigmine) 体内过程 1、本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用； 不透过角膜，对眼睛无明显作用。 2、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。 临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后510min起作用，维持24h。,3、新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解.,2019/4/27,22,其他抗胆碱酯酶药作用比较,药名作用,吡斯的明,特 点,主要应用,毒扁豆碱,易吸收、易入中枢、强持久,青光眼,依酚氯铵,快、强、短,诊断重症肌无力,加兰他敏,与新斯的明类似,脊髓灰质炎后遗症,起效缓慢，持续时间长,

9、重症肌无力,地美溴铵,强持久,无晶体畸形开角型青光眼,2019/4/27,23,二.难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类,分类： 1.剧毒：内吸磷（E1059），对硫磷（605） 2.强毒：敌敌畏（DDVP） 3.低毒：敌百虫，乐果，马拉硫磷 4.战争毒气：沙林，梭曼，塔崩 5.缩瞳：乙硫磷、异氟磷,2019/4/27,24,中毒机制,有机磷酸酯类抗胆碱酯酶作用示意图,有机磷酸酯类,胆碱酯酶,胆碱酯酶与有机磷酸酯类的复合物,磷酰化胆碱酯酶,2019/4/27,25,中毒表现,（一）急性中毒 1. M样症状,汗，泪，呼吸腺，消化腺,支气管,眼：瞳孔缩小，眼眉痛，头痛，视物不清,平滑肌：,兴奋,腺体,分

10、泌增加：,呼吸困难,胃肠：厌食，恶心，呕吐，腹痛、腹泻，便失禁,膀胱：尿失禁,2019/4/27,26,2. N样症状,3.中枢神经系统 先兴奋，后抑制。,心血管：心率减慢，血压下降,1. M样症状,肌束震颤,NN,副交感N节,节后纤维,放,交感N节,（）,（）,节后纤维,放,肾上腺髓质,放,N M,Ach,（+）,M-R,NA,AD、NA,肌无力,肌麻痹,2019/4/27,27,临床分型： 轻度 M样 中度 M样N样 重度 M样N样CNS,AChE活性,70,50,30,2019/4/27,28,（二）慢性中毒,中毒防治 急性中毒的治疗原则： 1.离开现场 2.清除毒物： 清洗；反复洗胃：

11、2%NaHCO3溶液或1NaCl溶液 导泻：MgSO4,注意：敌百虫不用碱性溶液；对硫磷不用高锰酸钾溶液,3.解毒药：阿托品，胆碱酯酶复活药,2019/4/27,29,第三节 胆碱酯酶复活药,作用 1.使磷酰化胆碱酯酶复活 2.与体内游离的有机磷结合，防止胆碱酯酶磷酰化,肟基,碘解磷定的化学结构,碘解磷定,2019/4/27,30,碘解磷定复活胆碱酯酶过程示意图,复合物,复活的胆碱酯酶,磷酰化碘解磷定,磷酰化胆碱酯酶,复活的胆碱酯酶,+PAM,2019/4/27,31,碘解磷定 （pralidoxime iodide ，派姆 PAM）,一.疗效 ： 1.对内吸磷，马拉硫磷，对硫磷疗效好。 2.对敌百虫，敌敌畏疗稍差。 3.对乐果无效。,性质水溶性小，且不稳定,应用中、重度有机磷酸酯类中毒,2019/4/27,32,二.解毒作用： 1.迅速控制肌颤。 2.对植物神经，中枢系统症状有一定改善。 3.不能对抗大量堆积的Ach所致的M样作用。,三.不良反应 静脉滴注过快，可有乏力， 视力模糊，恶 心，呕吐，心率快。,2019/4/27,33,氯解磷定 （pralidoxime chloride，PAM-Cl）,特点： 1.水溶性好，可im。 2.副作用小，临床常用。,2019/4/27,34,Thanks!,Thanks!,