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1、颅脑损伤基础理论与研究,浙江大学医学院附属第二医院 刘伟国 教授,颅脑损伤基础理论与研究,颅脑损伤其死亡率和致残率均高，仅次于癌症和心血管疾病而居第三位，在暴力性死亡中颅脑损伤的死亡率居首位。在我国，随着现代化进程的加快，交通、建筑事业的发展以及运动损伤、意外事故和自然灾害等致伤因素的存在，创伤的发生率正在增多，颅脑外伤也已成为我国威胁人们生命的主要疾患。研究颅脑损伤的发生发展机制及其治疗措施，有着十分重要的意义。,一、颅脑损伤概述,颅脑损伤发生与发展过程主要取决于两个基本条件：即致伤的因素和损伤的性质。 致伤的因素，如暴力作用方式、力的大小、速度、方向及次数等； 损伤的性质则为各不同组织和结
2、构在接受暴力之后，所造成的病理损伤及病理生理变化。 致伤因素不同，所致损伤的程度和性质也各异。,由于颅脑解剖生理的影响，头部受伤后所引起的病理过程也有其特殊性。 当暴力作用于头部时，头皮、颅骨作为表面屏障首先对抗外力，如果暴力强度较小，仅引起头皮和或颅骨的损伤，而脑部可以无损伤或损伤较轻微； 若暴力超过了表面屏障的致伤阈，则头皮、颅骨和脑组织将同时受损；,若暴力是通过身体其他部位间接作用于头部时，则只引起脑组织的损伤，而头皮和颅骨往往完好无损。 除了发生原发性损伤之外，还将引起脑缺血、出血、水肿及变性等一系列继发性损伤。 继续加重、恶化，累及全脑甚至全身；或经一定时间逐渐吸收、消退和修复。,二
3、、外伤性颅脑损伤发生机制：,1、直接暴力 指直接作用于头部而引起颅脑损伤的致伤力，有直接的着力点，分为加速性、减速性和挤压性损伤。,（1）加速性损伤：相对静止的头颅突然遭到外力打击，迫使其瞬间由静态变为动态，因此造成脑损伤。其损伤有下列2种情况： 冲击性损伤： 对冲性损伤：,（2）减速性损伤：运动的头颅突然撞到静止的物体上，迫使其瞬间由动态转为静态而造成的损伤称为减速性损伤。其损伤效应主要是对冲性脑损伤，其次为局部冲击伤。 （3）挤压性损伤：头颅在相对固定的情况下，被两侧相对的外力挤压而致伤。一般情况下，挤压性损伤少有脑损伤，但当挤压暴力过大时或作用时间较长时颅骨可严重变形，脑组织亦将发生相应
4、的损伤。,2、间接暴力 指着力点不在头部的外部暴力作用于身体其他部分而后传递至颅脑的损伤，是一种特殊而又严重的脑损伤类型。,（1）挥鞭样损伤：由于暴力并非作用于头部，所以头部的运动较身体其他部位（着力点）要晚。而且由于暴力作用的突发性，传递过来的振动波只是单一的或间歇性的脉冲，此脉冲作用头部时，身体其他部位已静止。因此，头部必将受到剪切力的作用而导致脑表面和实质内各部分的损伤。,（2）颅颈连接处损伤：坠落伤下肢或臀部着地时，由重力加速度作用而获得的动量在瞬间转化为零，由此产生巨大的作用力可沿着脊柱传递到颅底，引起脑损伤。 （3）胸部挤压伤：是因胸部受大力挤压，骤然升高底胸内压致使上腔静脉的血流
5、逆行灌入颅内，甚至迫使动脉血逆流，引发脑毛细血管壁受损。,3、原发性脑损伤和继发性脑损伤：目前认为创伤性脑损伤，起初仅为部分性损伤，但以后数小时至数天内会有许多继发性损害。,原发性脑损伤指暴力作用于头部时立即发生的脑损伤， 主要有脑震荡、 弥散性轴索损伤、 脑挫裂伤 原发性脑干损伤等。 继发性脑损伤：指受伤一定时间后出现的脑受损病变，主要有脑缺血、脑水肿和颅内血肿等。,三、颅脑损伤发生发展的机制,颅脑损伤后发生的颅脑损害是一系列复杂的神经生化事件的过程，细胞损伤和死亡、神经生化进程的研究在近些年和以后仍会是热点。,1、兴奋性氨基酸过量释放学说,近年人们采用脑微量透析技术研究发现，实验性脑外伤动
6、物伤后脑内兴奋性氨基酸含量明显升高。该假说认为颅脑创伤等刺激因素使脑内神经递质（如谷氨酸等）过量释放和积聚，作用于受体引发细胞损伤，如果未加干预，随后Ca+大量内流，造成神经细胞死亡。实验研究如对大脑中动脉栓塞动物模型和颅脑损伤动物模型用竞争性或非竞争性谷氨酸受体拮抗剂进行治疗都可以取得良好的效果支持了这一学说。,2、氧自由基致早期细胞损伤,脑损伤后由于组织缺血、缺氧、血液再灌注及出血等，可以产生大量的氧自由基如脂质过氧化物（LPO）、H22、O2-、OH等，特异性抗氧化的超氧化物歧化酶（SOD）减少。而自由基性质活泼，极易与其它物质发生反应形成新的自由基或活性氧类氧化物，并往往有连锁性。自由
7、基的这种强氧化作用，可以引起蛋白质氧化、DNA突变甚至断裂、脂质氧化、呼吸链中断、攻击破坏生物膜等等。是造成脑继发性损伤的重要原因。,研究证明颅脑损伤后能导致富含胆固醇和多价不饱和脂肪酸的神经细胞膜脂质被氧自由基所破坏，内源性氧自由基清除剂（维生素C， SOD ）消耗增加，Na+-K+-ATP酶活力下降。这些研究结果表明，氧自由基在颅脑损伤后脑组织能量代谢障碍以及细胞膜结构损坏等病理过程中起重要作用。目前氧自由基清除剂类药物在临床已被广泛使用，但仍缺少十分确切的临床疗效，尚需要更有说服力的研究。,3、细胞因子,某些细胞因子（如IL-1，IL-6，IL-10，TNF，IGF-1，TGF -等）可
8、能在颅脑损伤后的细胞损害中扮演重要的角色。 阐明细胞因子的功能对颅脑损伤的治疗有很重要的作用。,研究表明，IL-1可以使脑组织水含量和细胞通透性增高，TNF可以使血脑屏障通透性增高，促进氧自由基的释放。抗炎因子如IL-10能阻止和削弱炎症因子和金属蛋白酶的释放，减少星形细胞产生TNF-。 糖皮质激素和前列腺素可以抑制细胞因子的生成，同时，体内自身的一些抗氧化物质如维生素E也可抑制细胞因子的生成。如最近Dietrich的实验室研究表明脑缺血动物模型应用低温和IL-10联合治疗可以对最易受到缺血影响的海马区起到长时程的保护作用。,胰岛素样生长因子-1（IGF-1）是一脑保护因子，具有促进神经细胞分
9、化、增殖和发育的作用，对神经系统的生长、发育及损伤后的保护有重要的意义。正常脑组织中IGF-1系统十分广泛的低水平表达，颅脑损伤后IGF-1在脑内的含量及分布均发生明显变化，实验表明，颅脑损伤后立即给予IGF-1能明显减少神经元死亡，改善损伤后的运动、躯体感觉功能和认知力。,转化生长因子( TGF-)是一大类多功能的调节细胞生长、分化的细胞因子，正常脑组织TGF-呈极低表达，在创伤后1天即开始表达，第2天达高峰，以后逐渐下降，2周后消失。TGF-参与颅脑损伤的病理生理过程，具有抗炎、促神经元存活和轴突生长、促细胞外基质沉积等多种功能。,4、凋亡,1993年，Tominaga等首次证实缺血性脑损
10、伤可引起神经细胞凋亡；Rink等于1995年发现，外伤性颅脑损伤后伤侧皮质、海马及齿状回等区域出现神经细胞凋亡。在人脑外伤性损伤后亦观察到神经细胞凋亡。 近期的研究发现，细胞凋亡在急性脑损伤，急性脑梗塞，癫痫，退行性神经系统病变包括MDS等，起到重要作用。是外伤性颅脑损伤后继发性神经损伤的重要机制。,有研究亦表明，具有较多树突的细胞更易发生凋亡，故大脑皮质神经元对凋亡更敏感，海马区在缺血或创伤后积聚了最多的钙离子也支持这一说法。而胶质细胞则更多的起了神经保护的作用。因此，在治疗方面，研究胶质细胞的保护作用，如何减少细胞凋亡也许是一种新的治疗方向。,目前认为，细胞凋亡从内外多因子复杂的相互作用诱
11、导产生凋亡信号, 传递至Caspase并使其活化开始, 以蛋白底物裂解、细胞解体为结局, 从而使细胞凋亡得以完成。其中caspase-3，是细胞凋亡蛋白酶级联反应的必经之路。研究表明，caspase-3的激活在外伤性颅脑损伤、脑缺血后神经细胞凋亡及功能改变中起重要作用。有实验表明抑制caspase的活性能明显抑制外伤性颅脑损伤后神经细胞凋亡，并具有减轻脑水肿等保护作用。,5、钙依赖性细胞内蛋白酶（Calpain）的蛋白水解作用,过多钙离子进入细胞内可通过多种途径导致脑内细胞损害。其中，神经元内钙含量升高能激活细胞内多种降解酶系统，如无活性蛋白Calpain被激活后，能使神经丝、髓磷脂、微管以及
12、其他结构蛋白降解，导致神经元结构破坏。有研究表明应用Calpain的抑制剂可预防颅脑损伤后的进一步脑损害，这提示Calpain阻滞剂可以延缓或降低颅脑损伤后的神经病理变化。,6、轴索损伤,建立轴索损伤的动物模型比较容易，通过对视神经轴索损伤模型的研究取得了很多有意义的结果：轴索损伤引起细胞结构的变化如星形细胞增大，细胞膜破损，Calpain被激活，细胞凋亡或死亡。这一系列变化与缺血刺激的结果相似，特别是Ca+的内流和Calpain的激活。这说明Ca+调控是轴索损伤、兴奋性氨基酸和氧自由基作用发生细胞损害都要经过的一个步骤。因此，研究钙离子的调控以及轴索损伤、兴奋性氨基酸和氧自由基作用，会是一个
13、重要的方向。,7、S100B蛋白与颅脑损伤,S100B 蛋白由Moore 于1965 年在牛脑中发现，它是一种分子量为21kD 的酸性钙结合蛋白。 作为一种脑特异性蛋白，在脑外伤后的病理生理变化中发挥着双重作用。 一方面，高浓度(毫克分子浓度)S100B蛋白能通过一氧化氮依赖途径诱导神经元细胞死亡，在脑损伤后的级联炎症反应中起着重要的作用。 另一方面，低浓度(微克分子浓度) S100B 蛋白能调节神经元细胞的生长、分化和代谢，在损伤后神经细胞的再生与修复过程中发挥重要作用。,这种双重作用依赖于脑损伤后的浓度和恢复正常的时间。 颅脑损伤早期(6h)血S100B蛋白明显升高, 伤后6h 约36%升
14、高者降至正常，9h可达50%，绝大部分患者于12h 内降至正常，S100B 蛋白水平早期的升高表明初期的原发性脑损害； 随病情的发展可能出现继发性升高或39 天的持续高值。一般来说，S100B蛋白血清水平越高，脑损害越严重，预后越差。 S100B 蛋白是迄今最能反应脑损伤程度和预后的特异性蛋白。,8、基质金属蛋白酶与颅脑损伤,基质金属蛋白酶（MMPs）正常脑组织中MMPs表达水平极低。在颅脑损伤中起双刃剑的作用,颅脑损伤后，神经元、胶质细胞及中性粒细胞等可以大量表过MMPs，其可降解型胶原、层粘连蛋白等基质成分以及紧密连接蛋白ZO-1和髓鞘碱性蛋白。从而使血脑屏障结构破坏，通透性增加，导致血管
15、源性脑水肿；细胞-基质间相互作用破坏，诱导神经细胞死亡，以及髓鞘脱失，白质损伤。 同时MMPs通过重塑细胞外基质促进新生血管形成，水解胶质疤痕，有益于颅脑损伤后神经功能功巧匠的恢复。,目前尚有许多问题有待解决，如怎样调控MMPs的表达，抑制其损害作用，发挥其有益作用。,四、颅脑损伤研究发展的方向,1、神经干细胞移植,颅脑损伤所造成的脑组织神经元结构和功能损害仍难以恢复，即使经积极抢救后也往往会遗留不同程度的意识障碍、智能障碍、运动感觉功能障碍以及精神异常等。 神经干细胞移植入受损脑组织不仅有希望补充、代替受损的神经元，还可将外源性基因导入神经组织，使其在体内有效表达。因而神经干细胞移植对于颅脑
16、损伤修复的治疗有着广泛的应用前景。,如神经干细胞移植在颞叶损伤后癫痫治疗中的应用： 目前体外已经成功诱导增殖的海马干细胞分化为谷氨酸能和GABA能神经元，在这些神经元之间建立了功能性的突触联系。脑内诱导干细胞向海马神经元定向分化的研究尚未见报道。体外分化谷氨酸能和GABA能神经元，向体内提供抑制性的神经递质来阻断以癫痫为特征的神经元过度兴奋可能是一个比较理想的治疗方法。,2、基因工程在颅脑损伤中的应用,中枢神经系统损伤的基因治疗，是一种新的研究方向。 基因治疗适于颅脑损伤治疗的基本原理为：(1)损伤后血脑屏障开放，为基因转染提供了特异的治疗窗。(2)创伤性脑损伤，不象基因缺陷性疾病，不必要求持久性的基因转移,各种神经营养因子对中枢神经系统损伤的治疗有治疗作用。利用转基因技术，使中枢神经系统神经营养因子表达达到治疗水平，是治疗创伤性脑损伤的另一途径。 近来发现，使用阳离子微脂粒介导的神经营养因子基因的转移，一方面因为不象病毒介导基因转移那样有使病人感染上病毒性疾病的可能，另一方面又因技术改进而克服了以前的转染效率
