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1、糖尿病的口服降糖药物治疗,20,10,0,10,20,30,2 型糖尿病的自然病程,Adapted from International Diabetes Center (IDC). Minneapolis, Minnesota.,糖尿病病程,相对 细胞功能,血浆葡萄糖,胰岛素抵抗,胰岛素分泌,126 mg/dL,空腹,餐后,3,糖尿病的危害,HbA1C对糖尿病并发症的影响,糖尿病并发症/每1000患者-年,平均HbA1c,0,20,40,60,80,100,120,140,5,6,7,8,9,10,11,35.9,48.7,65.5,74.5,103.2,124.9,UKPDS 35. BM
2、J 2000; 321: 405-12,UKPDS: BMJ:321:405-412,英国前瞻性糖尿病研究 血糖与并发症观察性研究结论,糖尿病治疗的五架马车,饮食控制 运动 药物：口服药 胰岛素 教育 自我检测,接近80%新诊断T2DM PPG升高,n=48431（age20）,Result of Chinese diabetes survey in 14 provinces,YANG WY.et al.N Engl J Med. 2010 Mar 25;362(12):1090-101.,Isolated-high FPG,Isolated-high PPG,high FPG+PPG,中国人
3、PPG 更高的主要原因：更多碳水化合物摄入,0%,20%,40%,60%,80%,100%,China,Japan,England,America,Alcohol %kcal,Carbohydrate %kcal,Polyunsaturated fatty acid %kcal,Monounsaturated fatty acid %kcal,Saturated fatty acid %kcal,Vegetable protein %kcal,Animal protein %kcal,Hum hypertension 2003; 17(9): 623-30.,ESC/EASD Eur Hear
4、t J 2007 ; 28: 88-136.,ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管病联合指南 基于不同代谢状态选择药物,2010新指南治疗流程,早期干预：餐后血糖更有价值 糖化血红蛋白8.5以下，餐后血糖贡献超过50,Monnier L, et al. Diabetes Care 2003; 26: 8815.,中国人的数据 餐后血糖对HbA1c的贡献可能更大,Wang JS, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2010 Nov 10,Contribution(%),PPG 对 24小时高血糖的贡献,PPG 对 4小时高血糖的贡献,口服药物分类,胰岛素促泌剂
5、磺脲类 格列奈类 胰岛素增效剂 双胍类 噻唑烷酮类 胃肠道血糖调节剂 -糖苷酶抑制剂 GLP-1R兴奋剂和DPP-4抑制剂,Glucose (G),Adipose tissue,Gut,Stomach,Liver,Sulphonylureas and meglitinides,Thiazolidinediones,Biguanides,Muscle,Pancreas,Insulin,Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1): S3240; Nattrass M , Bailey CJ. Baillieres
6、Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999; 13: 30929.,a-glucosidase inhibitors GLP-1R agonists DPP-4 inhibitor,口服抗糖尿病药物作用位点,磺脲类药物的作用机制 (一),刺 激 胰 岛 素 分 泌,降 低 肝 糖 生 成,肝 脏,血 糖 控 制,增 加 葡 萄 糖 摄 取,肌 肉,胰 腺,ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American
7、 Diabetes Association; 1994,磺脲类药物的作用机制 (二),磺脲类药物种类及特点,剂量 半衰期 作用持续 最大剂量 代谢产物 (mg) (小时) 时间(小时) (mg) 第一代 甲磺丁脲 500 4-5 6-10 3000 弱活性 氯磺丙脲 100 36 24-72 500 强活性 第二代 格列吡嗪 5 2-4 16-24 30 无活性 格列本脲 2.5 10-16 16-24 15 中度活性 格列齐特 80 10-12 24 320 无活性 格列喹酮 30 1-2 8 180 无活性,几种常用磺脲类降糖药的特点,格列本脲（优降糖）：降糖作用强； 半衰期长（10小时）
8、 易发生低血糖反应 格列吡嗪（美吡哒）：半衰期短（4小时） 老年人使用安全； 降餐后血糖效果好 格列吡嗪控释片（瑞易宁） 格列齐特（达美康）：抑制血小板聚集，改善血管并发症 格列喹酮（糖适平）：肝胆排泄 合并糖尿病肾病适用； 肝胆疾患慎用。,新型（第三代）磺脲类降糖药 格列美脲,作用机制与磺脲类降糖药相同 与磺脲类受体65KDa亚单位结合 与受体结合分离速度快，亲和力低，作用时间短 降糖作用持久，每日给药一次能良好控制24小时血糖,磺脲类降糖药临床应用,适应症：单纯饮食不能控制的2型糖尿病病人 禁忌症： 1型及胰岛功能不全者禁用 肝肾功能异常禁用 磺胺类药物过敏者慎用 服用方法 ：餐前30分钟
9、服用，每日13次,磺脲类药物的不良反应,低血糖：最常见、严重 消化道不适：1-3 皮肤及血液学反应： 0.1 体重增加,空腹血糖下降60-70 mg/dl HbA1下降 1.5 - 2% 单药控制率达25 30%,磺脲类疗效,NEJM 33:541, 1995; AJM 103:491, 1997,餐时血糖调节剂,作用特点 促进胰岛素分泌，作用快而短暂（24小时内） 快速降低餐后血糖 药物： 苯甲酸衍生物（瑞格列奈， Repaglinide） D-苯丙氨酸的衍生物（那格列奈， Nateglinide）,诺和龙独特结构带来高亲和力,Diabetes 47:345351, 1998; J.F.,*
10、不同促泌剂与SUR结合位点不同，有些结合2个位点， 2个位点有2个Kd值。 *诺和龙单一结合位点，高亲和力,促泌剂,诺和龙,格列美脲*,格列吡嗪,格列苯脲,格列齐特,Kd(nM),0.40.09,6.10.03 173,0.1-1 100-400,25 550,600,格列本脲 格列美脲,D860 格列齐特 那格列奈 醋磺环已脲 妥拉磺脲 格列吡脲 氯磺丙脲 米格列奈,瑞格列奈,细胞上的 磺脲受体,SUR1/ Kir6.2,中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期206-210页,诺和龙改善早相分泌缺陷,诺和龙 与二代磺脲比较,有禁忌,去除此禁忌症,肾功能不全,2-320mg/d,0.5
11、-4mg ac,剂量,较多,小,餐后血糖波动,发生率较高,严重低血糖罕见/比磺脲类低,低血糖,餐时服用 方便灵活,改善早相,不能改善早相,血糖控制,全面,部分降FPG为主，部分降PPG为主,体重增加,不影响,25kg,每日1-2次,给药方式,诺和龙,第二代磺脲类药物,符合生理性促泌,1 Inzucchi SE. JAMA 2002;287:36072.,餐时血糖调节剂临床应用,适应症：2型糖尿病 禁用于1型糖尿病和胰岛素缺乏者 服用方法： 餐时服用 肝肾功能异常者慎用 副作用：低血糖、胃肠道反应,基线 = 1 周,胰岛素 AUC从基线的变化 (012 小时) p0.05 格列本脲及那格列奈与安
12、慰剂比较 p0.05 格列本脲和那格列奈比较,300 250 200 150 100 50 0 50,胰岛素 (pmol/L),时间 (小时),0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,那格列奈 120 mg (n=51),格列本脲10 mg (n=50),Hollander PA et al. Diabetes 2000;49(Suppl 1):449-P (Study B355),双盲，安慰剂对照，平行分组，152名2型糖尿病患者，共治疗8周,安慰剂 (n=51),唐力调节胰岛素分泌模式的作用,双胍类降糖药,作用机制 主要抑制肝异生和糖元分解，减少肝糖输出 增加葡萄糖无氧代
13、谢 抑制碳水化合物在肠道吸收 增加周围组织对胰岛素敏感性 弱的调脂效应,双 胍 类 药 物 作 用 机 制,胰 岛 素 分 泌 减 少,减 少 肝 糖 输 出,肝 脏,控 制 血 糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994,双胍类降糖药临床应用,适应症 肥胖的2型糖尿病 与磺脲类降糖药合用，改
14、善继发失效 与胰岛素合用，减少胰岛素用量 使用方法 起始剂量500mg b.i.d , 每2周增加500mg/天 随餐服用 使用前检查肾功能,双胍类药物的副作用,胃肠道反应：主要表现为腹痛、腹泻 发生在服药早期，轻度、短暂、可自行消失 与食物同服或饭后服用可减轻 乳酸酸中毒 发生率极低 , 仅为 0.03/年 多发生在有肾功能损害的患者中 当排除有禁忌征的病人时，发生率接近于零,双胍类降糖药禁忌症,肾功能不全Scr1.4mg/dl 严重心功能衰竭 肝功能损害或酗酒者 缺氧性疾病 静脉使用造影剂当天,二甲双胍单药疗效,空腹血糖下降 59-78mg/dl 餐后血糖下降 83mg/dl HbA1C下
15、降 1.5-2%,Adapted from Defronzo,HbA1c (%),Garber AJ, Duncan TG, Goodman AM, et al, Am J Med 1997; 103(6): 491-497,20 10 0 -.25 -.5 -.75 -1 -1.25 -1.5 -1.75 -2,500mg 1,000mg 1,500mg 2,000mg (n=73) (n=73) (n=76) (n=73),在每日剂量 500-2000mg范围内呈剂量-疗效依赖性 ，即剂量越大，降糖疗效越好 当每日剂量 2000mg时显现最佳疗效，降低 HbA1c 2% 不良反应发生率不随剂量
