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1、药物分析,第十三章莨菪烷类抗胆碱药物的分析,教学目的与要求,掌握莨菪烷类抗胆碱药物的鉴别试验和含量测定方法。 熟悉莨菪烷类抗胆碱药物的基本结构和主要性质。 了解莨菪烷类抗胆碱药物的杂质检查。,莨菪烷类抗胆碱药物的分析,结构,莨菪烷类抗胆碱药物,莨菪烷衍生的氨基醇,与各种不同有机酸缩合,酯+生物碱,莨菪烷类抗胆碱药物的分析,莨菪烷,含氮的生物碱(氨基),莨菪烷(Tropane),莨菪烷类抗胆碱药物的分析,莨菪醇,含氮的醇(莨菪醇),莨菪醇(Tropine),莨菪烷类抗胆碱药物的分析,典型药物,硫酸 阿托品,莨菪烷类抗胆碱药物的分析,典型药物,硫酸 莨菪碱,莨菪烷类抗胆碱药物的分析,结构区别,硫酸
2、 莨菪碱,硫酸 阿托品,莨菪烷类抗胆碱药物的分析,性质区别,硫酸 莨菪碱,硫酸 阿托品,熔点、溶解度、旋光度、分子量,莨菪烷类抗胆碱药物的分析,典型药物,氢溴酸后马托品,莨菪烷类抗胆碱药物的分析,典型药物,氢溴酸山莨菪碱,莨菪烷类抗胆碱药物的分析,典型药物,氢溴酸东莨菪碱,莨菪烷类抗胆碱药物的分析,典型药物,甲溴酸东莨菪碱,莨菪烷类抗胆碱药物的分析,典型药物,丁溴酸东莨菪碱,二、主要性质,1.水解性（酯水解生成醇和酸）,阿托品 莨菪醇 莨菪酸,2.碱性 与生物碱沉淀剂产生有色沉淀 阿托品和东莨菪碱结构中，五元脂环含有叔胺氮原子，较强的碱性，易与酸成盐，如阿托品pKb1为4.35.,二、主要性质
3、,一、托烷生物碱一般鉴别试验(Vitaili反应),原理：莨菪烷类生物碱结构中的酯键水解后生成莨菪酸，经发烟硝酸加热处理，转变为三硝基衍生物，再与氢氧化钾的醇溶液和固体氢氧化钾作用脱羧，转化成具有共轭结构的阴离子而显深紫色。,二、鉴别试验,托烷生物碱类的特征反应，鉴别阿托品和莨菪碱类,一、托烷生物碱一般鉴别试验(Vitaili反应),取供试品约10mg，加发烟硝酸5滴，置水浴上蒸干，得黄色的残渣，放冷，加乙醇23滴，加固体氢氧化钾一小粒，即显深紫色。,二、鉴别试验,莨菪酸,硝基化,脱羧化,共轭结构,深紫,二、氧化反应(与硫酸-重铬酸钾的反应）,二、鉴别试验,三、沉淀反应,生物碱在酸性溶液中与重
4、金属盐或大分子酸生成难溶性盐、复盐或配合物沉淀,二、鉴别试验,三、沉淀反应,二、鉴别试验,四、光谱鉴别法,紫外光谱法,一般通过比较药物的 或吸收光谱的一致性来进行鉴别以及吸光系数,二、鉴别试验,四、光谱鉴别法,红外光谱法,CHP收载的原料药一般都采用红外光谱法进行鉴别,二、鉴别试验,五、色谱鉴别法,色谱法,一般用于已知生物碱的鉴别，主要有TLC、HPLC、GC、PC等,二、鉴别试验,六、硫酸盐和溴化物的反应,药物大都以硫酸盐或溴化物的形式存在,通过加沉淀试剂如硝酸银等生成溴化银沉淀或加入氯试剂生成溴溶于三氯甲烷而显色,二、鉴别试验,Chp氢溴酸东莨菪碱的鉴别：,六、硫酸盐和溴化物的反应,三、特
5、殊杂质与检查,一、氢溴酸东莨菪碱制备工艺,根据其制备工艺，本品可通过酸度、其它生物碱、和易氧化物质检查进行控制,一、氢溴酸东莨菪碱杂质检查,酸度,东莨菪碱碱性很弱，对石蕊试纸几乎不显碱性反应。 如氢溴酸东莨菪碱为强酸弱碱盐、通过其5%的水溶液pH为4.05.5，可控制酸性杂质,三、特殊杂质与检查,一、氢溴酸东莨菪碱杂质检查,易氧化物,可能杂质为阿扑东莨菪碱、及其它含有不饱和双键的有机物，他们的紫外吸收波长会红移、可使高锰酸钾溶液褪色,三、特殊杂质与检查,一、氢溴酸东莨菪碱杂质检查,易氧化物,可能杂质为阿扑东莨菪碱、及其它含有不饱和双键的有机物，他们的紫外吸收波长会红移、可使高锰酸钾溶液褪色,三
6、、特殊杂质与检查,一、氢溴酸东莨菪碱杂质检查,其它生物碱,本品水溶液加入氨水试液不得发生混浊。当有其它生物碱存在时，则易产生混浊。,三、特殊杂质与检查,本品水溶液,一、氢溴酸东莨菪碱杂质检查,检查方法：,其他生物碱,a,b,二、硫酸阿托品,硫酸阿托品为消旋体，无旋光性，而莨菪碱为左旋体，可以利用旋光性对莨菪碱杂质进行检查,CHP用HPLC法检查其中有关物质，通过峰面积的比值及保留时间来控制杂质限度,三、特殊杂质与检查,第四节 含量测定,莨菪烷类抗胆碱药物药理活性较强、临床使用剂量较少，因此测定方法要专属、灵敏:,酸性染料比色法,非水溶液滴定法,高效液相色谱法,UV,酸性染料比色法,在一定的pH
7、条件下，某些生物碱药物可与某些酸性染料结合而呈色，进而可用分光光度法进行测量,第四节 含量测定,酸性染料,如磺酸酞类指示剂等，如溴甲酚绿、溴麝香草酚蓝、溴甲酚紫、溴酚蓝等,其与酸性离子定量结合、生成具有吸收光谱明显红移的有色离子对，且可以被有机溶剂定量萃取，通过测定有机相中有色离子对的特征波长处的吸光度，即可进行含量测定,第四节 含量测定,酸性染料比色法,第四节 含量测定,影响因素,水相最佳pH值：使得BH+和In-最多,第四节 含量测定,影响因素,水相最佳pH值：使得BH+和In-最多,pH过低抑制酸性染料的解离、使酸性阴离子浓度过低影响离子对的形成；pH过高，有机药物呈游离态，也抑制离子对
8、的形成，因此须有一个最佳pH值存在，使离子对生成最有利。其选择方法一般根据药物与染料的pK值及水相与有机相的分配系数而定,第四节 含量测定,水相最佳pH,影响因素,酸性染料及其浓度：定量结合，产物溶解性好；可稍过量,一般认为对测定结果影响不大，只要量足够大就可以。但浓度过高的话就会形成严重的乳化层，且不易于除去，往往影响测定结果。,第四节 含量测定,影响因素,有机溶剂的选择：提取效率高，氯仿最理想,一般应选择对有机碱药物与酸性染料形成离子对萃取效率高、能与离子对形成氢键、不与或极少与水混溶的有机溶剂作为萃取溶剂。,第四节 含量测定,影响因素,水分的影响：,第四节 含量测定,影响因素,酸性染料里
9、面的有色杂质,影响结果，先用萃取溶剂萃取除去,第四节 含量测定,应用示例,氢溴酸东莨菪碱片的含量测定,精密量取对照品溶液和供试品溶液各2ml，分别置预先精密加入三氯甲烷10ml的分液漏斗中，各加溴甲酚绿溶液4ml，振摇提取后，静置使分层；分取三氯甲烷液，照紫外-可见分光光度法，在420nm波长处分别测定吸光度，计算，即得。,第四节 含量测定,本法主要适用于紫外吸收弱、标示量低的有机碱性药物（生物碱）制剂的含量或含量均匀度的测定。,应用示例 硫酸阿托品片的含量测定,应用示例 硫酸阿托品片的含量测定,应用示例 硫酸阿托品片的含量测定,应用示例 硫酸阿托品片的含量测定,二、非水溶液滴定法,第四节 含
10、量测定,二、非水溶液滴定法,第四节 含量测定,二、非水溶液滴定法,第四节 含量测定,三、高效液相色谱法,第四节 含量测定,三、高效液相色谱法,第四节 含量测定,三、高效液相色谱法,第四节 含量测定,应用示例,第四节 含量测定,应用示例,第四节 含量测定,练习与思考,1、莨菪烷类生物碱的特征反应是 A、与三氯化铁反应 B、与生物碱沉淀剂反应 C、重氮化-偶合反应 D、丙二酰脲反应 E、Vitali反应,练习与思考,2、药物水解后，与硫酸-重铬酸钾在加热的条件下，生成苯甲醛，而逸出类似苦杏仁的臭味的药物是 A、氢溴酸山莨菪碱 B、异烟肼 C、硫酸奎宁 D、盐酸氯丙嗪 E、地西泮,练习与思考,3、影
11、响酸性染料比色法的最主要因素是 A、水相pH B、酸性染料的种类 C、有机溶剂的种类 D、酸性染料的浓度 E、水分的影响,练习与思考,4、采用酸性染料比色法测定药物含量，如果溶液pH过低对测定造成的影响是 A、使In-浓度太低，而影响离子对的形成 B、有机碱药物呈游离状态 C、使In-浓度太高 D、没有影响 E、有利于离子对的形成,练习与思考,5、离子对HPLC要在流动相中加入与呈解离状态的待测组分离子电荷相反的离子对试剂，分析碱性物质时常用的离子对试剂有 A、戊烷磺酸钠 B、庚烷磺酸钠 C、十二烷基磺酸钠 D、四丁基溴化铵 E、四丁基氢氧化铵,练习与思考,6、离子对HPLC要在流动相中加入与
12、呈解离状态的待测组分离子电荷相反的离子对试剂，分析酸性物质时常用的离子对试剂有 A、戊烷磺酸钠 B、庚烷磺酸钠 C、十二烷基磺酸钠 D、四丁基溴化铵 E、四丁基氢氧化铵,练习与思考,7、氢溴酸东莨菪碱中其他生物碱的检查方法是 A、水溶液加入氨试液产生浑浊 B、水溶液加入氨试液不得发生浑浊 C、加入氢氧化钾试液则有浑浊 D、加氢氧化钾试液无浑浊 E、加氢氧化钾试液数滴，只发生瞬即消失的类白色浑浊,练习与思考,8、ChP2010硫酸阿托品含量测定：取本品约0.5g，精密称定，加冰醋酸与醋酐各10mL溶解后，加结晶紫指示液1-2滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L)滴定至溶液显纯蓝色，并将滴定结果用
13、空白试验校正。 已知：取样量为0.5009g，高氯酸滴定液浓度C=0.1028mol/L，V空=0.04mL；V样=7.05mL； (C17H23NO3)2H2SO4H2O 分子量 694.83,思考题,简述酸性染料比色法的原理和影响因素。,习题,1药品临床试验管理规范的英文缩写是（ ） A.GAP B.GCP C.GLP D.GMP E.GSP,习题,2关于中国药典最恰当的说法是（ ） A.关于药物分析的书 B.收载我国生产的所有药物的书 C.关于药物的词典 D.国家监督管理药品质量的法定技术标准 E关于中草药和中成药的技术规范,习题,3. 药品质量的全面控制是( ) A. 药品研究、生产、
14、供应、临床使用和有关技术的管理规范、条例的制度与实施 B. 药品生产和供应的质量控制 C. 真正做到把准确、可靠的药品检验数据作为产品质量评价、科研成果鉴定的基础和依据 D. 帮助药品检验机构提高工作质量和信誉 E. 树立全国自上而下的药品检验机构的技术权威性和合法地位,习题,6日本药局方的英文缩写是（ ） A.BP B.JP C.USP D.CHP E.以上都不是,习题,7GLP的中文全称是（ ） A.药品非临床研究质量管理规范 B.药品生产质量管理规范 C.药品经营质量管理规范 D.药品临床试验管理规范 E.分析质量管理规范,习题,8中国药典中既对药品具有鉴别意义，又能反映药品的纯杂程度的
15、项目是（ ） A.外观形状 B.物理常数 C.鉴别 D.检查 E.含量测定,习题,9中国药典（2010年版）规定的“溶解”系指1g或1ml溶质能溶解在（ ） A.1ml溶液中 B.110ml溶液中 C 1030ml溶液中 D.30100ml溶液中 E.1001000ml溶液中,习题,11中国药典（2010年版）规定，“精密称定”时，系指称取重量应准确至所取质量的（ ） A.百分之十 B.百分之一 C.千分之一 D.万分之一 E.千分之三,习题,12按中国药典（2010年版）规定，精密量取25 mL溶液时，宜选用（ ） A.25ml量筒 B.25ml移液管 C.25ml滴定管 D.25ml量瓶
16、E.50ml量筒 13中国药典（2010年版）规定用“约”字时，是指取用量不得超过规定量的（ ） A. 0.1% B. 0.3% C1.0% D. 5.0% E. 10%,习题,14中国药典（2010年版）规定的“阴凉处”是指（ ） A.阴暗处，温度不超过20 B.阴暗处，温度不超过10 C.阴暗处，温度不超过20 D.温度不超过20 E.室温，避光处,习题,15中国药典规定“精密称定”，是指称量时（ ） A.使用分析天平称准至0.1mg B.使用万分之一天平称准至0.1 mg C.使用标准天平称准至0.1 mg D.使用微量分析天平称准至0.01 mg E.不论是用何种天平，但须称准至所取质量的千分之
