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1、对缺血性脑血管病 神经保护治疗的认识,脑的血液供应,颈内动脉和椎-基底动脉系统,脑内静脉系统,神经元保护剂 系指能抑制或阻止神经元损伤的所有制剂。 缺血性神经元保护剂 缺血所致的神经元损伤，和神经元死亡过程中影响各种环节的各种制剂，均称为缺血性神经元保护剂。由其它原因所致神经元损伤的预防、抑制制剂亦称神经元保护剂。,神经保护治疗,指在缺血瀑布启动前超早期 针对自由基损伤、细胞内钙离子超载、兴奋性氨基酸毒性作用、代谢性细胞酸中毒和磷脂代谢障碍等环节通过药物或其他手段进行联合治疗， 以阻断缺血后细胞坏死，打断损伤机制的恶性循环，保护神经组织免受更严重的损伤，延长细胞生存能力，允许有脑修复的机会，或
2、减轻损伤以提供后期修复的较好环境，促进后期神经元功能恢复，达到治疗目的。 也可用于高危患者的预防，其在分子水平上起作用，主要针对可逆性损伤的部分，原则上必须尽早用药，不同的神经保护剂可能存在不同的治疗时间窗。,神经保护治疗,临床神经病学治疗的一个变革性概念。 强调“早期”与“保护”两方面的意义。虽然在溶栓治疗方面已进行了许多研究，但由于治疗时间窗过短而受限，仅较少患者能接受该疗法。 近年来更多学者把希望寄托在不同机制神经能保护剂的应用及开发上。,一、神经保护治疗的机制,临床早期应用脑保护剂如改善神经细胞能量代谢的药物、自由基清除剂和钙离子拮抗剂等有一定的疗效，但由于血流未恢复,神经细胞所需的能
3、量供应不能保证，营养代谢难以维持，其病理损害继续进展。而单纯溶栓虽可恢复血流，但病理生理的恶性循环仍在进行。 因此，溶栓和神经保护联合应用成为临床治疗研究的重点。 单纯溶栓和早期使用脑保护剂各有侧重点，如将两者有机地结合起来，可更好地提高疗效。,缺血半暗带 是神经保护的主要目标,急性缺血性脑血管病的治疗不仅在尽可能恢复缺血区灌注方面溶栓复流，而且还集中在保护神经元，不受缺血引起的细胞毒性的损害方面。 神经保护剂的干预可阻断缺血瀑布，保护缺血损伤仍存活的神经元，阻断细胞坏死不同环节，延长脑细胞耐受缺血时间和延长治疗时间窗，逆转半暗区，减少梗死容积。 但只有和溶栓疗法联合才能根本上改善缺血而使脑组
4、织复原。,脑缺血病理生理过程的两个时相,第一时相：突触传递衰竭。脑血流阈值为(182)ml(100gmin)，脑血流有效携氧量阈值为1131xmol(100gmin)。脑自发电活动和诱发电位消失，脑血氧供应水平较低，脑损害为可逆性。 第二时相：膜泵衰竭。脑血流阈值为(102)ml(100gmin)，脑血流有效携氧量阈值为50umoL(100gmin)。脑细胞水肿、坏死，脑损害为不可逆性。,神经元损害的分子瀑布 (cascade),脑组织全靠血流供应的氧和葡萄糖代谢提供能量。 脑缺血、缺氧造成能量代谢障碍，胞外K+浓度高，神经元持续去极化，引起兴奋性神经末梢突触前N-型钙离子通道开放，使谷氨酸等
5、兴奋性神经介质大量释放，这是一系列缺血性代谢紊乱连锁反应的始动环节， 前者持续过度刺激突触后膜的兴奋性氨基酸受体，导致受体偶联的Ca2+通道开放，大量Ca2+内流；胞内Ca2+超载，激活各种降解酶(磷脂酶C和A2、蛋白激酶C、核酸内切酶等)，使神经元的磷脂膜、细胞骨架蛋白、核酸等重要结构解体；磷脂膜降解，产生大量花生四烯酸(AA)、血小板活化因子(PAF、TXA2)和白三烯(LTs)，强烈收缩脑血管，促进白细胞和血小板黏附，损伤内皮细胞，增加膜通透性，血脑屏障开放。,脑缺血后通过氨基酸代谢途径和白细胞途径产生自由基，再灌流后氧供充分更易引起瀑布式的自由基连锁反应，脂质膜损伤，通透性增加，各种细
6、胞器解体，加重细胞毒性脑水肿；攻击血管内皮细胞膜，加重血管源性脑水肿。 脑水肿压迫周围微循环，使血流淤积，微血栓形成，更减少脑灌流，加重缺血，形成缺血、水肿、颅高压恶性循环，危及患者生命。,一般认为,兴奋氨基酸细胞毒、钙过量内流、自由基反应是造成缺血性脑损害的中心环节; 神经细胞膜去极化并释放兴奋性氨基酸是导致脑细胞损害和死亡的病理生理瀑布反应中的关键事件; 神经保护治疗就是通过干预这一瀑布反应的不同环节来挽救脑细胞。,脑缺血半暗带(ischemic penumbra),神经保护治疗的主要目标及时机 脑缺血性病变的超早期(1-6h)病变区脑组织常无明显改变，可见部分血管内皮细胞、神经细胞和星形
7、胶质细胞肿胀，线粒体肿胀空化。病灶是由中心坏死区及其周围的缺血半暗带 (ischemic penumbra) 组成。,中心坏死区由于严重的完全性缺血致脑细胞死亡； 缺血半暗带内因仍有侧支循环存在，可获得部分血液供给，尚有大量可存活的神经元，如果血流迅速恢复，损伤仍为可逆的，脑代谢障碍可得以恢复，神经细胞仍可存活并恢复功能。,缺血半暗带,可定义为存在于脑梗死周围、功能受损、但结构完整、仍有挽救可能的缺血脑组织。 半暗带是一个动态过程，随着时间的推移，梗死区逐渐向外扩展，半暗带 向周边逐渐缩小,最后可能完全消失。,半暗带的存在受到时间的限制，如发病早期测量，则半暗带体积大；如较迟测量，则体积较小或
8、缺如。 它多存在于发病后的几小时内，但也可长达16h，甚至48h。它是一个代谢不稳定区，如不经治疗在一定时间内会进一步恶化，缺血半暗带中的代谢极不平衡，如组织代谢的需要远远超过了组织灌注所提供的水平，损伤机制就会开始起作用。 这一瀑布效应在脑缺血后几小时内发生，这就是急性中风的治疗时间窗。半暗带的存在与否及其大小，与治疗时间窗的选择有密切关系。,脑组织的PET研究显示，及时恢复血流和减轻脑组织损伤到不可逆梗死的发展过程，可能挽救缺血组织，改善预后。 保护这些神经元是急性脑梗死治疗成功的关键。 缺血半暗带和再灌注损伤的提出，更新了急性脑梗死的临床治疗观念，即超早期治疗的关键是抢救缺血半暗带，采取
9、脑保护措施减轻再灌注损伤。 脑缺血的超早期治疗时间窗定为6h之内。,二、常用的神经保护剂 及可能的治疗时间窗,不同机制的神经保护剂应在不同治疗时间窗尽早给予，才能充分发挥序贯性作用，以提高临床疗效。 各种神经保护剂处于不同临床研究阶段，其确切疗效有待进一步证实。 这里就多数学者认可的神经保护剂做一介绍。,1钙通道阻滞剂,由于钙的细胞内流而形成的钙超载是触发神经元死亡的关键环节，而在实验中抑制细胞外钙离子内流有明显的治疗作用，因而被应用于临床。 对脑血管有选择性作用的钙拮抗剂有尼莫地平(Nimodpine)、尼卡地平(Nicardipine)、氟桂嗪(Flunarizine)等，主要通过阻滞血管
10、平滑肌的电压依赖性钙通道，抑制钙离子跨膜向细胞内流动和释放，使钙离子浓度保持一定水平，从而达到扩张小血管、改善微循环的目的。在缺血性卒中发病后612h内使用，10-21d为一个疗程， 但临床实验的效果并不理想。上述药物对缺血脑细胞的受体操纵钙通道开放导致的病态钙内流无明显的阻滞作用。,2抗氧化剂、自由基清除剂,缺血缺氧导致脑组织发生一系列还原反应，其中脂质产生的氧自由基是再灌注脑损害的重要因素。糖皮质激素具有抗自由基的作用，可防止和减轻自由基引起的脂质过氧化反应，保护质膜和亚细胞结构的完整性，使毛细血管通透性降低，线粒体和溶酶体等结构的功能改善，能量恢复。早期应用有抑制损伤炎性反应和减轻脑水肿
11、的作用。 新一代抗氧化剂21-氨基类固醇则具有更强的抑制脂质过氧化和自由基产生的作用，其可通过血脑屏障而无糖皮质激素的严重不良反应，是有希望的神经元保护剂。,超氧化物歧化酶(SOD),是最有效的自由基清除剂，它能降低脑缺血再灌流损伤的脑水肿和死亡率，但其体内半衰期短，有抗原性。黄嘌呤氧化酶的抑制剂别嘌吟醇也是较常用的阻滞氧自由基生成的药物。维生素C有助于减少自由基的生成。维生素E对氧自由基产生的自由基有促进裂解和清除的作用，能减轻脑缺血中的脂质过氧和游离脂及酶释放。甘露醇主要对OH起作用。去铁胺能抑制铁离子介导的脂质过氧化反应。另外，巴比妥类、二甲基硫脲等也有抗自由基损伤的作用。但上述自由基清
12、除剂缺乏大型临床实验有效的资料。,依达拉奉,新型的自由基消除剂，在日本被批准用于发作24h内的急性缺血性脑卒中患者的治疗，三期临床实验显示有效。,依达拉奉：25年,基于酚类化合物具有较强的自由基清除作用，对酮-烯醇互变异构性的多种化合物进行研究，开发了新型自由基清楚剂依达拉奉(三菱化学) 从设想开发此药到开发成功经过25年的研究历程 (浅野孝雄),3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮,必存是第一个在国内首先上市的依达拉奉注射液 必存自2004年初上市后，到目前已累计使用患者22万人，使大多数患者获益 必存的临床疗效和安全性已深受广大临床医生信赖，被认为目前临床有效的神经保护剂,必存的分子特性
13、,分子量小，只有174.2 脂溶性，易透过血脑屏障 酚类物质，具有很强的还原性,必存的药代动力学,静脉滴注30分钟，10分钟后达到血药浓度峰值 半衰期2.3小时，没有蓄积性 能充分透过血脑屏障。动物试验中，血脑屏障的透过率即浓度比率为60,40分钟达峰，清除半衰期2.3小时，体内无蓄积,Cmax(ng/ml) 888171 1041 106 T1/2(hr) 0.27 0.11 0.17 0.03 T1/2 (hr) 2.27 0.80 1.84 0.17,穿透血脑屏障,分子式 C10H10N2O 分子量 174.20,3小时狗血浆和脑脊液中药物浓度变化,BBB特性：阻止了分子质量大于180
14、u的水溶性物质的通过,向自由基提供电子,清除自由基,必存作用机制及部位,依达拉奉清除自由基和抑制过氧化,抑制水杨酸和 OH反应生成2,3-DHBA* 抑制 OH所致的亚油酸的过氧化 抑制大鼠脑浆在37孵化30分钟后所产生脂质过氧化,*2,3-二羟基苯甲酸(2,3-DHBA),Folia Pharmacol Jpn 119.301-308 (2002),(M) IC50=6.7 IC25=33.8 IC50=15.3,依达拉奉对大鼠缺血半暗带 OH浓度 和梗死面积的影响,对照组 依达拉奉3mg/kg *P0.05,对照组 依达拉奉3mg/kg,依达拉奉,依达拉奉,2,3-二羟基苯甲酸(2,3-D
15、HBA)水平的变化%,梗死面积%,皮层 纹状体 总计,依达拉奉减轻脑损伤大鼠的脑水肿,脑损伤后脑组织水含量，依达拉奉组和盐水组明显高于假手术组（各为P0.001和P0.05） 依达拉奉组又明显低于盐水组(P0.05）,74,76,78,80,82,84,86,假手术组,盐水组,依达拉奉,日本圣玛丽大学医学院神经外科系,必存疗效评价,神经功能缺损 (ESS)和日常生活能力缺陷(ADL) 评分，按照增分率*把疗效分为4级： 基本痊愈： 增分率 86-100% 显著进步： 增分率 46-85% 进步： 增分率 16-45% 无效： 增分率 16% 有效率：以基本痊愈和显著进步作为有效,*增分率=(治
16、疗后积分-治疗前积分)/(100-治疗前积分)X100%,神经功能缺损ESS评分,治疗组患者，接受依达拉奉治疗以后， 自治疗第7天起，神经功能评分即优于对照组，并达到统计学差异； 随时间的延长，两组之间差异显著增加。,日常生活活动能力ADL评分,从ADL的变化观察，治疗组与对照组从第7天起即有差异(P=0.0001),并随时间延长而差异逐步明显，至第21天时P=0.0000，第90天同样有极显著差异； 依达拉奉治疗急性脑梗塞，不仅可以改善急性期临床效果，而且还能改善90天的远期日常生活能力。 按改善率计算，亦可见从第7天起，ADL有效改善率达显著差异(P=0.0333)，第90天的有效率两组差异极其显著(P=0.0001)。,不良事件与不良反应,不良事件与不良反应,治疗组与对照组各有12次不良事件； 治疗组病人没有死亡，其余不良事件两组均无统计学差异。 治疗组总体不良反应发生率为3.51%，对照组为2.73%，两组间不良反应发生率未见统计学
