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1、第八章 镇痛药与镇咳药 Analgesics and Antitussives,学习要求,掌握吗啡、哌替啶的结构、化学名、理化性质、体内代谢及用途 熟悉合成镇痛药的结构类型和作用机制与构效关系 了解美沙酮、喷他佐辛的结构和用途 了解镇痛药的发展,第一节 镇痛药 Analgesics,镇痛药的分类,植物来源生物碱类 半合成高效镇痛药 合成镇痛药 内源性镇痛物质(肽类) 其他类型,一、天然植物有效成分,阿片生物碱吗啡,吗啡的发现,公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁(阿片)来治疗疾病 1804年,从罂粟未成熟的浆果中提取分离得到纯品吗啡 1927年阐明其化学结构 1947年确定分子式 1952年全合
2、成成功 1968年证明其绝对构型。,阿片生物碱吗啡,吗啡分子的结构与立体化学,吗啡含有5个手性中心(5R,6S,9R,13S和14R),天然吗啡呈左旋。BC环呈顺式,CD环呈反式,CE环呈顺式;质子化状态时的构象呈“T”形。,1.吗啡的化学结构特征与性质,3-酚羟基:具弱酸性,易氧化 6-醇羟基:中性,易脱水 醚桥键:中性,对酸不稳定,易水解失水 N-CH3:碱性,可用于成盐 7,8-双键:可还原成饱和环,2.吗啡的性质,旋光性: 天然吗啡呈左旋 酸碱两性:D环的叔胺基呈碱性 pka 8.0 A环酚羟基呈弱酸性 pka 9.9 可溶于NaOH或Ca(OH)2,不溶于NH4OH 通常利用其碱性与
3、盐酸成盐供临床使用。 稳定性:盐酸吗啡水溶液不稳定,易产生氧化反应。 原因:结构中的酚羟基. 反应机理:游离基反应 氧化产物:双吗啡(主要),N-氧化吗啡(次要) 影响因素: 空气中的氧、日光、紫外线及金属离子 最稳定pH范围 pH=4, 防止氧化措施:调节pH35,使用中性玻璃并充 N2 加入抗氧剂,如:焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和EDTA-2Na,(1) 吗啡的氧化(稳定性 ),(2).吗啡的鉴别,与中性FeCl3作用显蓝色(酚羟基特征) 与甲醛硫酸作用显蓝紫色(Marquis反应) 与钼酸铵硫酸作用可产生由紫色 蓝 色 绿色等颜色变化 与NaNO2/HCl作用后,加氨水显黄棕色(很灵敏,可用
4、于检查可待因中微量的吗啡),吗啡的鉴别,吗啡的鉴别,与HCl或H3PO4共热,可脱水重排为阿朴吗啡, 阿朴吗啡为多巴胺受体激动剂,临床用作催吐药,吗啡的结构改造与修饰,修饰位置与类型 1. C3和C6羟基; 2. 7,8位双键还原 3. N-CH3以其他烃基取代,3.吗啡的结构修饰与半合成镇痛药,吗啡的结构改造,(1)吗啡的N-CH3去除,活性丧失; (2)将吗啡的叔胺改成季铵盐,活性显著降低; (3)用其它烷基,链烯烃或芳烃基取代活性降低, 只有N-苯乙基去甲吗啡(N-Phenylethylnormorphine)镇痛作用约为吗啡的14倍。 (4)用烯丙基、环丙甲基、环丁甲基等不饱和基团或小
5、环的基团取代后,由激动剂转成为拮抗剂。,吗啡的N-CH3的改造,二、合成镇痛药,吗啡喃类:那洛非尔、丁啡喃 苯吗喃类:喷他佐辛、氟镇痛新 苯基哌啶类:哌替啶、芬太尼等 氨基酮类:美沙酮 其他类:曲马多、苯噻啶等,分类,左啡诺(Levorphanol),镇痛作用约为吗啡的4倍,(一)、吗啡喃类,吗啡结构去除E环,布托啡烷(Butophanol)是受体拮抗剂,受体激动剂,成瘾性小,具有激动-拮抗双重作用,(二)苯吗喃类 吗啡结构去C环,E环,非那左辛(Phenazocine)为受体激动剂,镇痛作用约为吗啡10倍,喷他佐辛(Pentazocine,镇痛新)具有激动-拮抗双重作用,为受体激动剂,对受体
6、呈弱的拮抗作用,成瘾性很小,属拮抗性镇痛药。,喷他佐辛的性质与合成,1)叔胺呈碱性 可与酸成盐 常用盐酸盐 2)酚羟基 可与FeCl3/H2SO4呈黄色 3) 双键 使KMnO4退色,喷他佐辛的合成,(三)哌啶类(Piperidines) 吗啡结构去除B环, C环 和 E环,吗啡,哌替啶为典型的受体激动剂,镇痛作用相当于吗啡的 l6l8,作用时间较短,哌啶类构象式,哌啶类衍生物,作用与吗啡相当,作用是吗啡的5倍,芬太尼为阿片受体激动剂,镇痛作用约为哌替啶的500倍,是吗啡的80倍,哌啶类衍生物 芬太尼,芬太尼的衍生物,哌替啶、芬太尼及其衍生物的镇痛活性,受体激动剂 作用是芬太尼15-30倍,其
7、他芬太尼的衍生物,是我国发现的强效镇痛剂,动 物实验证明其镇痛作用为芬太 尼的58倍,为吗啡的15000 倍,是研究镇痛机理和药物-受 体相互作用的工具药物,2.哌替啶与芬太尼的合成,芬太尼的合成,芬太尼的合成,芬太尼的合成,3.哌替啶的性质,(1)生物碱的性质 与苦味酸作用生成黄色苦味酸盐(m.p188191 ) 与硫酸甲醛试液作用显橙红色(与吗啡的蓝紫色区别) (2)稳定性 具有酯的性质:酸、碱催化下易水解, pH=4时最稳定。但短时间煮沸一般不致破坏。,4. 哌替啶的体内代谢,(四)苯基丙胺类(Phenylpropylamines),右丙氧芬也称达尔丰,右旋体有活性,镇痛作用为吗啡的11
8、5,美沙酮的性质,旋光性:左旋有活性 碱性:游离分子呈碱性,常用盐酸盐 结构中含有羰基,但羰基特征性质弱 不能与苯肼等生成缩氨脲或腙 不能被钠汞齐或异丙醇铝等还原,盐酸美沙酮的合成,(五)氨基四氢萘类(Aminotetralins ),具有激动- 拮抗双重作用,成瘾性小,(六)环己烷衍生物,阿片受体激动剂,它还通过对单胺重摄取的抑制作用,阻断疼痛脉冲的传导,为中枢性镇痛药。用于中重度急、慢性疼痛的止痛。,三、阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药 (Opioid antagonists and Antagonist analgesics),1、阿片受体拮抗剂,纳洛酮和纳曲酮是纯拮抗剂,即对所有阿片受体均
9、拮抗,无激动活性,2、拮抗性镇痛药,拮抗性镇痛药,拮抗性镇痛药具有激动- 拮抗双重作用的作用特点。 烯丙吗啡可拮抗吗啡的全部生理作用。单独使用时具有镇痛作用,而且几乎无成瘾性,但因镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状,故不作为镇痛药物使用。,阿片受体纯拮抗剂和拮抗性镇痛药 的构象特点,1) Snuder认为:在镇痛药三点结合部位外,另有 两个连接区域:激动剂结合部位和拮抗剂结合部位 2)N上烯丙基完全处于e键时,可与拮抗剂位置结合即为纯拮抗剂;若处于a键时,则相反 3) N上烯丙基处于a键和e键位置以一定比率平衡 时,则为混合激动拮抗剂,三、高效激动剂的合成,镇痛作用强于埃托啡,动物实验结果
10、其戒断症状及精神依赖性潜力均明显的轻于吗啡,但在临床使用中发现有较强的精神依赖性和躯体依赖性,耐受性形成快,成瘾性强,滥用潜力很大,高效激动剂双氢埃托啡,四、内源性阿片样肽类,Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln,Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe- 1 5 10 15 Lys-Asn-Ala-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Gly 20 25 30 31,强
11、啡肽,1,5,10,15,17,-内啡肽,内源性肽类与吗啡的构象,吗啡的构象,甲硫氨酸脑啡肽构象,七、阿片样镇痛药的结构-活性关系 (Structure-Activity Relationship of Opiod Analgesics),(一)阿片受体激动剂的构效关系 吗啡、吗啡喃类、苯吗喃类、苯基哌啶类,1、分子中具有一个平坦的芳香结构,可与受体相应部位以范德华引力相结合 2、有一个碱性中心,通常为一个叔胺N原子,在生理pH下,大部分电离为阳离子,与受体通过静电引力结合。 3、碱性中心和平坦结构芳环应处在同一平面上,以便与受体结合,烃链部分在立体构型中应突出于平面前方,与受体空穴部分相契合
12、。 4、芳环与一个季碳原子相连,通过季碳原子与叔胺N原子之间的距离相隔二个碳 5、分子中其它部位可与受体结合(如氢键)可增加镇痛效力。,阿片受体激动剂的构象特点,阿片受体模型 (Models of the Opiod Receptor),a. 阴离子受点,b. 适合芳环的平坦区,c. 凹槽,具有一个碱性中心。此碱性中心在生理pH下部分解离后带有正电荷,与受体表面的阴离子受点缔合。 具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区,通过范德华力相互作用。 烃基链部分(吗啡结构中C15C16)凸出于平面,正好与受体的凹槽相适应,1、三点结合的受体模型,从受体模型和镇痛药分子的构效关系可知 至少有以下几个药效基
13、团:,B,A,C,D,埃托啡 PEO,2、 四点结合的受体模型,A 亲脂部位 B 负离子部位 C 凹槽 D 亲脂部位(适合芳环的平坦区),(二)内源性阿片肽类构效关系,内源性阿片样肽类有以下共同特点: 所有内源性阿片样肽类的前5个氨基酸序列与亮氨酸脑啡肽或甲硫氨酸脑啡肽相同。 所有内源性阿片样肽类第一个氨基酸均为酪氨酸,而且是活性必需的氨基酸,去除酪氨酸的酚性羟基或碱性氨基将失去活性。酪氨酸游离氨基上的氢被甲基或烯丙基取代,可得到激动剂或拮抗剂,但必需维持它的碱性特征。阿片样肽结构中第1个氨基酸酪氨酸部分与吗啡结构中的对羟基苯乙胺结构是相似的。 脑啡肽结构中另一个重要的结构部分是第4个氨基酸苯
14、丙氨酸部分的苯基,去除苯基或改变它与第1个氨基酸酪氨酸的距离,将使活性消失。,用非天然的D-氨基酸取代阿片样肽结构中的天然L-氨基酸,例如用D-Ala取代Gly2可以有效的防止非特异性氨肽酶对肽键的水解作用,在Phe4的N-上引入甲基也可以减慢肽酶的作用,将末端的羧基转变为醇或酰胺可保护其不受羧肽酶的作用,这些改变可使新的肽的阿片样作用增强。,脑啡肽存在分子内氢键,脑啡肽是一个柔性分子,其构象决定于分子周围的环境,它可以用不同的构象与不同的阿片受体和受体亚型相结合。,八、镇痛药的发展趋势,1.寻找专属性的受体激动剂 2.提高药物对受体亚型的选择性作用 3.作用于外周的阿片受体药物 4.阻断突触
15、后受体的药物,第二节 镇咳祛痰药 Antitussives and Expectorant Agents,一、镇咳药,镇咳药按作用部位不同,镇咳药可分为中枢性镇咳药和 末梢镇咳药两类。 中枢性镇咳药:可待因(Codine)、右美沙芬 (Dextromethorphan)和喷托维林(Pentoxyverine,咳 必清)和卡拉美分(Caramiphen,咳美芬);氯哌斯丁 (Cloperastine,咳平)等。 外周性镇咳药通过抑制咳嗽反射中的传感、传入神经和 传出神经而控制咳嗽。有苯丙哌林 (Benproperine)、 苯佐那酯和地布酸钠(Dibunata Sodium)等。,(一)中枢性镇咳药,性质: 1.与甲醛-硫酸试液反应,显红紫色; 2.与亚硒酸-硫酸试液反应,显绿色,渐变蓝色,最后变为暗黄绿色; 3.与三氯化铁试液不显色,但加入反应浓硫酸溶液共热后,与三氯化铁反应显蓝紫色(醚键水解为酚),若加入少许硝酸,则变为深红色; 4.本品在酸性溶液中,不与亚硝酸钠及氨水作用(而吗啡则显黄棕色),以此鉴别可待因中微量的吗啡。 5.本品呈磷酸盐的特征反应。,磷酸可待因,磷酸可待因的制备,中枢性镇咳药,性质: 1.易溶于水和氯仿,溶于乙醇; 2.在酸性条件下,与亚铁氰化钾反应生成黄白色沉淀; 3.与重铬酸钾生成黄色沉淀; 4