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1、第八章 镇痛药与镇咳药 Analgesics and Antitussives,学习要求,掌握吗啡、哌替啶的结构、化学名、理化性质、体内代谢及用途 熟悉合成镇痛药的结构类型和作用机制与构效关系 了解美沙酮、喷他佐辛的结构和用途 了解镇痛药的发展,第一节 镇痛药 Analgesics,镇痛药的分类,植物来源生物碱类 半合成高效镇痛药 合成镇痛药 内源性镇痛物质（肽类） 其他类型,一、天然植物有效成分,阿片生物碱吗啡,吗啡的发现,公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病 1804年，从罂粟未成熟的浆果中提取分离得到纯品吗啡 1927年阐明其化学结构 1947年确定分子式 1952年全合
2、成成功 1968年证明其绝对构型。,阿片生物碱吗啡,吗啡分子的结构与立体化学,吗啡含有5个手性中心（5R，6S，9R，13S和14R）,天然吗啡呈左旋。BC环呈顺式，CD环呈反式，CE环呈顺式；质子化状态时的构象呈“T”形。,1.吗啡的化学结构特征与性质,3-酚羟基：具弱酸性，易氧化 6-醇羟基：中性，易脱水 醚桥键：中性，对酸不稳定，易水解失水 N-CH3：碱性，可用于成盐 7,8-双键：可还原成饱和环,2.吗啡的性质,旋光性： 天然吗啡呈左旋 酸碱两性：D环的叔胺基呈碱性 pka 8.0 A环酚羟基呈弱酸性 pka 9.9 可溶于NaOH或Ca(OH)2,不溶于NH4OH 通常利用其碱性与
3、盐酸成盐供临床使用。 稳定性：盐酸吗啡水溶液不稳定，易产生氧化反应。 原因：结构中的酚羟基. 反应机理：游离基反应 氧化产物：双吗啡（主要），N-氧化吗啡（次要） 影响因素： 空气中的氧、日光、紫外线及金属离子 最稳定pH范围 pH=4, 防止氧化措施：调节pH35，使用中性玻璃并充 N2 加入抗氧剂，如：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和EDTA-2Na,(1) 吗啡的氧化（稳定性 ）,(2).吗啡的鉴别,与中性FeCl3作用显蓝色（酚羟基特征） 与甲醛硫酸作用显蓝紫色（Marquis反应） 与钼酸铵硫酸作用可产生由紫色 蓝 色 绿色等颜色变化 与NaNO2/HCl作用后，加氨水显黄棕色（很灵敏，可用
4、于检查可待因中微量的吗啡）,吗啡的鉴别,吗啡的鉴别,与HCl或H3PO4共热，可脱水重排为阿朴吗啡， 阿朴吗啡为多巴胺受体激动剂，临床用作催吐药,吗啡的结构改造与修饰,修饰位置与类型 1. C3和C6羟基； 2. 7，8位双键还原 3. N-CH3以其他烃基取代,3.吗啡的结构修饰与半合成镇痛药,吗啡的结构改造,(1)吗啡的N-CH3去除，活性丧失； (2)将吗啡的叔胺改成季铵盐，活性显著降低； (3)用其它烷基，链烯烃或芳烃基取代活性降低， 只有N-苯乙基去甲吗啡（N-Phenylethylnormorphine）镇痛作用约为吗啡的14倍。 (4)用烯丙基、环丙甲基、环丁甲基等不饱和基团或小
5、环的基团取代后，由激动剂转成为拮抗剂。,吗啡的N-CH3的改造,二、合成镇痛药,吗啡喃类：那洛非尔、丁啡喃 苯吗喃类：喷他佐辛、氟镇痛新 苯基哌啶类：哌替啶、芬太尼等 氨基酮类：美沙酮 其他类：曲马多、苯噻啶等,分类,左啡诺（Levorphanol），镇痛作用约为吗啡的4倍,（一）、吗啡喃类,吗啡结构去除E环,布托啡烷（Butophanol）是受体拮抗剂，受体激动剂，成瘾性小，具有激动-拮抗双重作用,（二）苯吗喃类 吗啡结构去C环，E环,非那左辛（Phenazocine）为受体激动剂，镇痛作用约为吗啡10倍,喷他佐辛（Pentazocine，镇痛新）具有激动-拮抗双重作用，为受体激动剂，对受体
6、呈弱的拮抗作用，成瘾性很小，属拮抗性镇痛药。,喷他佐辛的性质与合成,1）叔胺呈碱性 可与酸成盐 常用盐酸盐 2）酚羟基 可与FeCl3/H2SO4呈黄色 3) 双键 使KMnO4退色,喷他佐辛的合成,（三）哌啶类（Piperidines） 吗啡结构去除B环, C环 和 E环,吗啡,哌替啶为典型的受体激动剂，镇痛作用相当于吗啡的 l6l8，作用时间较短,哌啶类构象式,哌啶类衍生物,作用与吗啡相当,作用是吗啡的5倍,芬太尼为阿片受体激动剂，镇痛作用约为哌替啶的500倍，是吗啡的80倍,哌啶类衍生物 芬太尼,芬太尼的衍生物,哌替啶、芬太尼及其衍生物的镇痛活性,受体激动剂 作用是芬太尼15-30倍,其
7、他芬太尼的衍生物,是我国发现的强效镇痛剂，动 物实验证明其镇痛作用为芬太 尼的58倍，为吗啡的15000 倍，是研究镇痛机理和药物-受 体相互作用的工具药物,2.哌替啶与芬太尼的合成,芬太尼的合成,芬太尼的合成,芬太尼的合成,3.哌替啶的性质,(1)生物碱的性质 与苦味酸作用生成黄色苦味酸盐（m.p188191 ） 与硫酸甲醛试液作用显橙红色（与吗啡的蓝紫色区别） （2）稳定性 具有酯的性质：酸、碱催化下易水解， pH=4时最稳定。但短时间煮沸一般不致破坏。,4. 哌替啶的体内代谢,(四)苯基丙胺类（Phenylpropylamines）,右丙氧芬也称达尔丰，右旋体有活性，镇痛作用为吗啡的11
8、5,美沙酮的性质,旋光性：左旋有活性 碱性：游离分子呈碱性，常用盐酸盐 结构中含有羰基，但羰基特征性质弱 不能与苯肼等生成缩氨脲或腙 不能被钠汞齐或异丙醇铝等还原,盐酸美沙酮的合成,（五）氨基四氢萘类（Aminotetralins ）,具有激动- 拮抗双重作用，成瘾性小,（六）环己烷衍生物,阿片受体激动剂，它还通过对单胺重摄取的抑制作用，阻断疼痛脉冲的传导，为中枢性镇痛药。用于中重度急、慢性疼痛的止痛。,三、阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药 (Opioid antagonists and Antagonist analgesics),1、阿片受体拮抗剂,纳洛酮和纳曲酮是纯拮抗剂，即对所有阿片受体均
9、拮抗，无激动活性,2、拮抗性镇痛药,拮抗性镇痛药,拮抗性镇痛药具有激动- 拮抗双重作用的作用特点。 烯丙吗啡可拮抗吗啡的全部生理作用。单独使用时具有镇痛作用，而且几乎无成瘾性，但因镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状，故不作为镇痛药物使用。,阿片受体纯拮抗剂和拮抗性镇痛药 的构象特点,1) Snuder认为：在镇痛药三点结合部位外，另有 两个连接区域：激动剂结合部位和拮抗剂结合部位 2）N上烯丙基完全处于e键时，可与拮抗剂位置结合即为纯拮抗剂；若处于a键时，则相反 3） N上烯丙基处于a键和e键位置以一定比率平衡 时，则为混合激动拮抗剂,三、高效激动剂的合成,镇痛作用强于埃托啡，动物实验结果
10、其戒断症状及精神依赖性潜力均明显的轻于吗啡，但在临床使用中发现有较强的精神依赖性和躯体依赖性，耐受性形成快，成瘾性强，滥用潜力很大,高效激动剂双氢埃托啡,四、内源性阿片样肽类,Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln,Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe- 1 5 10 15 Lys-Asn-Ala-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Gly 20 25 30 31,强
11、啡肽,1,5,10,15,17,-内啡肽,内源性肽类与吗啡的构象,吗啡的构象,甲硫氨酸脑啡肽构象,七、阿片样镇痛药的结构-活性关系 (Structure-Activity Relationship of Opiod Analgesics),（一）阿片受体激动剂的构效关系 吗啡、吗啡喃类、苯吗喃类、苯基哌啶类,1、分子中具有一个平坦的芳香结构，可与受体相应部位以范德华引力相结合 2、有一个碱性中心，通常为一个叔胺N原子，在生理pH下，大部分电离为阳离子，与受体通过静电引力结合。 3、碱性中心和平坦结构芳环应处在同一平面上，以便与受体结合，烃链部分在立体构型中应突出于平面前方，与受体空穴部分相契合
12、。 4、芳环与一个季碳原子相连，通过季碳原子与叔胺N原子之间的距离相隔二个碳 5、分子中其它部位可与受体结合（如氢键）可增加镇痛效力。,阿片受体激动剂的构象特点,阿片受体模型 (Models of the Opiod Receptor),a. 阴离子受点,b. 适合芳环的平坦区,c. 凹槽,具有一个碱性中心。此碱性中心在生理pH下部分解离后带有正电荷，与受体表面的阴离子受点缔合。 具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区，通过范德华力相互作用。 烃基链部分（吗啡结构中C15C16）凸出于平面，正好与受体的凹槽相适应,1、三点结合的受体模型,从受体模型和镇痛药分子的构效关系可知 至少有以下几个药效基
13、团：,B,A,C,D,埃托啡 PEO,2、 四点结合的受体模型,A 亲脂部位 B 负离子部位 C 凹槽 D 亲脂部位（适合芳环的平坦区）,（二）内源性阿片肽类构效关系,内源性阿片样肽类有以下共同特点： 所有内源性阿片样肽类的前5个氨基酸序列与亮氨酸脑啡肽或甲硫氨酸脑啡肽相同。 所有内源性阿片样肽类第一个氨基酸均为酪氨酸，而且是活性必需的氨基酸，去除酪氨酸的酚性羟基或碱性氨基将失去活性。酪氨酸游离氨基上的氢被甲基或烯丙基取代，可得到激动剂或拮抗剂，但必需维持它的碱性特征。阿片样肽结构中第1个氨基酸酪氨酸部分与吗啡结构中的对羟基苯乙胺结构是相似的。 脑啡肽结构中另一个重要的结构部分是第4个氨基酸苯
14、丙氨酸部分的苯基，去除苯基或改变它与第1个氨基酸酪氨酸的距离，将使活性消失。,用非天然的D-氨基酸取代阿片样肽结构中的天然L-氨基酸，例如用D-Ala取代Gly2可以有效的防止非特异性氨肽酶对肽键的水解作用，在Phe4的N-上引入甲基也可以减慢肽酶的作用，将末端的羧基转变为醇或酰胺可保护其不受羧肽酶的作用，这些改变可使新的肽的阿片样作用增强。,脑啡肽存在分子内氢键，脑啡肽是一个柔性分子，其构象决定于分子周围的环境，它可以用不同的构象与不同的阿片受体和受体亚型相结合。,八、镇痛药的发展趋势,1.寻找专属性的受体激动剂 2.提高药物对受体亚型的选择性作用 3.作用于外周的阿片受体药物 4.阻断突触
15、后受体的药物,第二节 镇咳祛痰药 Antitussives and Expectorant Agents,一、镇咳药,镇咳药按作用部位不同，镇咳药可分为中枢性镇咳药和 末梢镇咳药两类。 中枢性镇咳药:可待因（Codine）、右美沙芬 （Dextromethorphan）和喷托维林（Pentoxyverine，咳 必清）和卡拉美分（Caramiphen,咳美芬）；氯哌斯丁 （Cloperastine，咳平）等。 外周性镇咳药通过抑制咳嗽反射中的传感、传入神经和 传出神经而控制咳嗽。有苯丙哌林 （Benproperine）、 苯佐那酯和地布酸钠（Dibunata Sodium）等。,（一）中枢性镇咳药,性质： 1.与甲醛-硫酸试液反应，显红紫色； 2.与亚硒酸-硫酸试液反应，显绿色，渐变蓝色，最后变为暗黄绿色； 3.与三氯化铁试液不显色，但加入反应浓硫酸溶液共热后，与三氯化铁反应显蓝紫色（醚键水解为酚），若加入少许硝酸，则变为深红色； 4.本品在酸性溶液中，不与亚硝酸钠及氨水作用（而吗啡则显黄棕色），以此鉴别可待因中微量的吗啡。 5.本品呈磷酸盐的特征反应。,磷酸可待因,磷酸可待因的制备,中枢性镇咳药,性质： 1.易溶于水和氯仿，溶于乙醇； 2.在酸性条件下，与亚铁氰化钾反应生成黄白色沉淀； 3.与重铬酸钾生成黄色沉淀； 4
