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1、注册药品的未注册 用法管理与实施办法的探讨,吴永佩 中国医院协会药事管理专业委员会 卫生部医院管理研究所药事管理研究部 2014年09月27日 南昌,2,摘 要,一、问题的提出与回顾 二、超说明书用法是国际普遍现象 三、超说明书用法临床应用与管理原则 四、药师责任与药品物流管理 五、意见与建设,3,问题的提出,“注册药品的未注册用法”，以下简称：“超说明书用药”问题常被提出：如2007年7月甲氨蝶呤和阿糖胞苷含有长春新碱严重损害事件 2010年某医院的阿瓦斯汀亊件：某医院眼科用“贝伐珠单抗（阿瓦斯汀）”治疗老年黄斑变性 该药生产企业只申报批准治疗结直肠癌，无眼科疾病适应证（FDA，2004年批
2、准） 该药我国虽于2010年5月批准上市，只批准用于“转移性直肠癌”，也无眼科疾病适应证；该院使用前我国未正式上市; 使用中眼睛受感染,社会各界关注“超说明书用法”,陈竺部长对治疗老年黄斑变性批示 “尽快解决其（药品）可及性问题，能否写出一个办法” 社会各界、医药学界与患者所共同关注 2011年人大代表 “关于制定药物说明书用途外使用的建议” 提案 2011年政协委员“关于规范我国临床超说明书用药管理的建议”提案 制定专家共识、管理办法; 举办学术研讨会; 媒体讨论 卫生部拟制定“注册药品的未注册用法管理办法”,4,为什么这么重视“阿瓦斯汀事件”,老年黄斑变性是50岁以上人群首位致盲原因，且是
3、不可逆转盲眼病 中国50岁以上人群患病率7.6%15.5%，患病率随年龄增长而上升 老年黄斑变性，至今无其他好的治疗方法 阿瓦斯汀与已批准治疗老年黄斑变性的雷珠单抗与维替泊芬比，阿瓦斯汀性价比更佳、是最佳治疗方案,5,6,“超说明书用法”含义,“注册药品的未注册用法”各国和我国各地称呼各异，有称为：超说明书用药、药品说明书之外用法、药品未注册用法,等等 “注册药品的未注册用法” 是指药品使用的适应证、给药方法或剂量不在药品监督管理部门批准的药品说明书之内的用法。 具体含义：包括适应人群、适应证、给药途径或给药剂量等与药品说明书注册规定的不同，或超出规定的范围,药品说明书意义与法律地位,说明书法
4、律效力：是经药理与毒理实验、临床试验等实验研究，经多学科医药学专家的评估认同，国家药监部门的审核批准，具有法律效力，医务人员都应尊守 是医师和药师给患者药物治疗主要依据，药品说明书具有药品属性和治疗用法的相关规定 是司法以及医院处理医疗纠纷的主要依据,7,摘 要,一、问题的提出 二、超说明书用法是国际普遍现象 三、超说明书用法临床应用与管理原则 四、药师责任与药品物流管理 五、意见与建设,8,超说明书用法国际上普遍存在,西方国家约7.540; 我国约为1540，儿科又普遍高于成人，如： 地塞米松治疗：促进胎儿肺成熟 沙丁胺醇治疗：抑制宫缩，延长孕周 庆大霉素治疗：G杆菌用结膜下或玻璃体内注射
5、甲氨蝶呤治疗银屑病-曾使15人死亡类风湿性关节炎 环抱菌素A治疗银屑病和类风湿性关节炎超97年版说明书，2003年才增加 协和医院：18个科占42.9，共548项超说明书用药，呼吸、儿科、肿瘤; 155种药品占全院总药量15.6，前3名抗肿瘤、免疫调节剂、神经系统药;超适应证占95.4,9,必须慎重适当解决的重要问题,它与患者的生命、健康利益密切相关，是关系民生的重大问题，如阿瓦斯汀事件： 阿瓦斯汀是国际上公认：普遍用于治疗老年黄斑变性疾病，疗效好、安全性大、价格低廉， 100mg瓶约3150元、每次只需1.25mg，一瓶可用70余次（45元次） 雷珠单抗 (乐明睛)申报批准适应证治疗老年黄斑
6、病变，单价高达约14800元一瓶，安全性、有效性与阿瓦斯汀基本相同 维替泊芬（维速达尔），我国2007年10月批准上市，批准适应证老年黄斑变性，每瓶15mg、16000元,10,11,必须慎重适当解决的重要问题,“超说明书用法”是医师、药师每天都碰到，必须作出决策，无法回避 药物治疗是与医师、药师应有的执业权利相关 用好药、治好病又是医师、药师对患者应承担的职业义务 还与医患关系相关 又关系到医学和药学科学的发展与进步相关 它还与法律、法规和医学伦理学密切相关，并受其制约,12,超说明书用药原因分析,药品说明书具有很大局限性 企业利益：投入大、与收益不一定成正比 ; 无法确保其专利权；再如阿瓦
7、斯汀与雷珠单抗申报适应证问题，企业利润最大化 说明书本身的局限性 制定药品说明书不规范、质量低 “说明书”永远滞后于药物治疗学临床实践 和循征医药学与药物经济学的发展 医师、药师临床用药不规范，特别是给药用量,摘 要,一、问题的提出 二、超说明书用法是国际普遍现象 三、超说明书用法临床应用与管理原则 四、药师责任与药品物流管理 五、意见与建设,13,14,国际上对超说明书用法规定与共识,多数国家对“超说明书用法”有相应的规定及专家共识 1964年6月在赫尔辛基第18届世界医学协会联合大会（ 2000年10月第52届又进行修改）通过赫尔辛基宣言称：“当无现存有效的预防、诊断和治疗患者时，若医师觉
8、得有挽救生命、重新恢复健康或减轻痛苦的希望，那么在取得患者知情同意的情况下，医师应该不受限制地使用尚未经证实的或是新的预防、诊断和治疗措施”,15,美国对超说明书用法相关规定与共识,美国卫生系统药师协会、美国医学会、美国健康保险协会等也都有类似的专家共识，核心内容： 超说明书用法应是“代表患者最需要的治疗信息” 限制使用“这将是限制患者获得治疗的权利” 但“医师采取的治疗决定应与患者的需要相一致” 美国食品药品化妆品法案：要求对上市的药物，厂家只能对已建立其安全性和有效性、且经FDA批准的用法进行标示、推广和广告。这就是常常所指的“批准的用法”，这意味着针对这些用法已经有充分和较好控制的临床试
9、验证明,美国对超说明书用法相关规定与共识-1,美国FDA在1982年4月对超说明书用法发表声明 美国食品、药品和化妆品法没有限制医师使用任何药物，对于上市后的药品，医师治疗方案的适应人群可以不在药品说明书之内，在某些情况下，医学文献报道的超说明书用法是合理的 FDA还明确表示: “不强迫医师必须完全遵守官方批准的药品说明书用法”, 若超说明书用法是根据合理的科学理论、临床对照试验获得的，是为患者利益，没有欺骗行为，那末“超说明书用法”是合理的,16,17,美国对超说明书用法相关规定与共识-2,FDA还认为：在某种程度上“未批准的用法”的提法是有误导的，它包括从“未研究过的用法”到“被广泛研究过
10、用法”当中多种不同的情况。在市场上已经被有效地使用的用法常常首先通过零星地观察或治疗的革新被发现，接着被规范的临床试验所证实，通过这些研究后可以加入标示。然而这些有效地资料必须由厂家提交给FDA审批，如果厂家不做，永远不可能被批准,18,制定注册药品的未注册用法 管理办法的目的,目的： 规范超说明书用法，促进药物合理使用 保证医疗安全，提升药物治疗水平 保障医患双方合法权益 范围，超说明书用法主要包含： 适应证 给药途径 给药剂量：应是实际上已成为常规性超剂量用药或者超常规性用法的; 偶然超剂量用药不属本规定范畴 适应人群等,19,19,超说明书用法应具备的基本条件-1,首先医师、药师、护士应
11、当规范药品的临床使用 原则：确因患者病情需要采用超说明书用药时，都应仅仅是为了患者的健康利益，而不是试验研究 采用超说明书用法应当具备以下基本条件： 在危及患者生命、影响诊断与治疗结果或者影响患者生活质量 已注册的药品适应证、或给药途径或用法用量都无可选用时,超说明书用法应具备的基本条件-2,应当具有权威的科学证据，如： 具有当前可获得的最佳循证医学证据 充分权威性文献报道与医药学专家共识 长期临床实践科学证明 具有影响的多中心科学研究结果证明,20,21,建立超说明书用法的规范化操作程序,临床科室提出申请、提供相关资料 药学部门审核，并提出审核意见 经PATC和伦理委员会审议评估同意 并作出
12、相应的“超说明书用法决议” 将决议写入本机构“药品处方集” 建立“知情同意见书”等级,“知情同意书”分级管理制度,建议实行“知情同意书”分级管理制度（探讨） 超说明书用药普遍性，特别是超剂量使用 若凡超说明书用药都要“知情同意书”可操作性低 依据“风险程度”分级管理，风险程度药事管理与治疗学委员会（PATC）和伦理委员会评估决定 具体办法需探讨，如可分：无风险-医师双签名;低风险-口头告知、医师双签名;风险高-签知情同意书，都应记入病历 两个委员会评估决定记入药品处方集该药内,23,23,超说明书用法要规范临床使用,PATC和伦理委员会的决议文件应包括： 本项目：超说明书用法内容（项目）、主要
13、依据、可能发生的风险、需向患者特别告知的事项等 医师和药师对某一药品需采用超说明书用法时，必须按照上述决议文件范围内规范使用 签署知情同意书： 告知患者：采用本用法理由、目的、治疗步骤、预计预后、注意事项、可能出现风险,24,权衡分析利弊,医师、药师在采用“超说明书用法”时，应充分权衡分析利弊： 应充分考虑药品可能产生ADR及禁忌证和须注意事项 充分权衡患者利益与风险得失 确保该用法是最佳方案 偶然超用药剂量：确因诊断或者治疗需求，偶然或者稍超药品说明书用药剂量时，医师、药师应按照处方管理办法第六条第9项的规定，医师在超剂量处注明原因并再次签名,25,采用超说明书用法医院 应具备的基本条件与限
14、制规定,医院资质：超说明书用法应当在二级以上医院内开展，对某些风险较大、或者技术要求高的超说明书用法，则应当在三级医院内开展 对基层医疗机构艰制规定：可以采用已成熟、且基本无风险的超说明书用法 加强信息管理：药学部门要加强对超说明书用法的药品信息收集、整理与分析管理 用药指导：药师要加强对患者使用超说明书用法的安全用药教育，指导其合理使用超说明书用法的药品,摘 要,一、问题的提出 二、超说明书用法是国际普遍现象 三、超说明书用法临床应用与管理原则 四、药师责任与药品物流管理 五、意见与建设,26,27,药品流通管理-1,超说明书用法临床使用的药品，应是经药监部门批准注册，在我国上市的药品 若临
15、床急需使用未经注册的药品，或未在我国批准上市的，应按药品管理法第三十九条规定，由医疗机构向药品监督管理部门提出审请，按照国家有关规定办理进口手续 应当建立规范的申请购进超说明书用法药品的相关规定和操作程序,28,28,药品流通管理-2,采用超说明书用法： 医师开方或用药医嘱、药师调剂或参与临床用药应按照处方管理办法、抗菌药物临床应用管理办法、医疗机构药事管理规定和本办法的相关规定 药品应由药学部门统一采购配发，其他科室不得从事药品采购、调剂活动 采用超说明书用法时：药师应对处方或用药医嘱进行适宜性审核或评估外，还应审核所使用的药品是否符合本“医院药品处方集”两个委员会对该药品项目的规定 应制定
16、相应药品流通管理制度，保障医疗安全,摘 要,一、问题的提出 二、超说明书用法是国际普遍现象 三、超说明书用法临床应用与管理原则 四、药师责任与药品物流管理 五、意见与建设,29,30,药品生产企业应以民众利益为重,积极参与、研究药品超说明书用法的解决 对已有循征医学科学依据、长期临床实践证明是安全、有效的药品注册外用法，做些必须的实验研究，提出申报注册 在处理患者生命健康与企业利益问题上，能把前者放在首位，这也是企业应承担的社会众德,31,意见与建议,政府有关部门应明确表态、调整政策： 支持医疗机构按规范化规定解决实施和管理超说明书用药 积极参与解决超说明书用法的企业，应保护其相应的利益 提高药品说明书和新药审批质量 医疗机构应加强药品物流和临床用药使用及超说明书用法管理 卫生计生行政部门应加强对超说明书用法的监管,32,32,谢 谢 电活：（010）66001004 网址： 邮箱：yaoshi66
