2型糖尿病及其药治疗

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1、2型糖尿病及其药物治疗,天津医科大学总医院 冯凭,概念,糖尿病是由于胰岛素分泌缺陷或/和胰岛素作用障碍所导致的以慢性高血糖为主要标志的一组临床征候群。 长期发展可产生严重的大血管和微血管并发症导致许多器官出现功能异常甚至衰竭。病情严重或应激状态时还可出现急性代谢紊乱如糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等。,流行情况（一）,全球 1994年1.20亿 1997年1.35亿 2000年1.75亿 2010年2.39亿 2025年3.00亿 糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显。,流行情况（二）,中国 糖尿病患病人数全球第2位 患病率 1980年0.67% 1994年2.51% 15年上升45倍

2、1996年3.21% 现有糖尿病患者3千万,分型（一）,. 1型糖尿病（B细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏） A. 免疫介导：急性型，迟发型 B. 特发性 . 2型糖尿病（胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏， 或胰岛素缺乏为主伴胰岛素抵抗） . 其他特殊类型糖尿病 A.遗传性-细胞功能缺陷 B.遗传性胰岛素作用缺陷 C.胰腺外分泌疾病 D.内分泌疾病 E.药物和其他化合物 F.污染 G.少见的免疫介导糖尿病 H.伴有糖尿病的其他遗传综合征 . 妊娠糖尿病,分型（二） 糖尿病的分类与诊断,病因类型和阶段 临床阶段 正常血糖 高血糖 正常糖耐量 糖耐量低减和/或 糖尿病 空腹血糖异常 不需 需胰岛素 需

3、要胰岛素 病因类型 胰岛素 控制血糖 生存 1型糖尿病 自身免疫 特发性 2型糖尿病* 胰岛素抵抗 胰岛素分泌减少 其他特殊类型* 妊娠糖尿病* *在少数情况下，这类型患者（如Vacor中毒，妊娠时1型糖尿病）可能需要胰岛素存活 WHO糖尿病诊断和分型报告（1999）,病因与发病机理（一）,1型糖尿病 遗传因素 单卵双生子患病一致性约50% HLA复合物是决定遗传易感性最重要的因素 环境因素 自身免疫 体液免疫 ICCA, ICSA, IAA, ICA, GAD抗体等 细胞免疫,病因与发病机理（二）,2型糖尿病 遗传因素 单卵双生子患病一致性达90%以上，聚集多个易感基因参与，分别作用于胰岛素

4、受体、受体后及糖代谢中的不同环节。 环境因素 高热量饮食、静息的生活方式导致肥胖 胰岛素抵抗 -细胞异常,2 型 DM的发病机理,糖耐量正常（NGT） 环境 遗传 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷 糖耐量低减（IGT） 餐后高血糖毒性作用 加重 直接 胰岛素抵抗 损害终末器官 胰岛素分泌缺陷 急性、慢性并发症 2 型糖尿病,2型糖尿病的自然进程,Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.,胰岛素抵抗（IR）,机体对一定量（一定浓度 ）胰岛素的生物学效应减低 主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能

5、力减低 包括胰岛素的敏感性、反应性 组织器官水平的 IR 骨骼肌 脂肪 肝脏 血管内皮 亚细胞及分子水平的 IR 受体前（胰岛素抗体，分子结构异常，降解加速，拮抗激素） 受体（胰岛素受体基因突变5种类型） 受体后（胰岛素信号转导通路及信号分子）,胰岛素反应剂量曲线,IR的病因,基因突变（10%） IRC GluT4 信号传导障碍 常见型（90%） 未定,少动 饮食（高脂、高热） 吸烟 肥胖 老龄 妊娠 药物 BG,IR,遗传因素,环境因素,组织器官水平的IR,骨骼肌 脂肪 肝脏 血管内皮,糖利用 脂肪/生酮 糖异生糖分解 NO，CT,受体前抵抗 Ins-Ab Ins分子结构异常 Ins降解加速

6、 Ins拮抗激素,亚细胞及分子水平的IR,图：4-2胰岛素受体基因突变的类型及其与受体功能的关系。,内质网,体,溶酶体,内小体,胞饮，再生， 降解,跨膜信号,胰岛素结合,向质膜移位,受体合成,突变类型,x,x,x,x,x,1,2,3,4,5,胰岛素受体后抵抗,细胞内信号复合体组装,细胞内组件的效能,生物作用,胰岛素作用：受体后事件 （IRS 下游）,胰岛素受体,基因表达,糖原摄取,糖原合成,糖原氧化,蛋白质合成,DNA合成,氨基酸摄取,脂肪酸合成,离子转运,底物磷酸化,胰岛素释放,抗脂解,抗凋亡,胰岛素分泌的生理模式,基础胰岛素分泌 每餐食物吸收完毕后 (post-absorptive) 夜间

7、胰岛素分泌 负荷后胰岛素分泌 静脉葡萄糖负荷后 1次静脉快速推注葡萄糖后 高血糖钳夹试验，将血糖维持 在高水平 口服葡萄糖负荷后 (OGTT) 混合餐后胰岛素分泌,静注葡萄糖后的“第1相胰岛素分泌” 或 快速(急性)胰岛素反应 (AIR),受试者空腹状态，快速 (1分钟内)静注葡萄糖20克或25克 连续采血测血糖及胰岛素 糖耐量正常(NGT)者血浆胰岛素迅速上升，在数分钟内达峰值 继而快速(在10分钟内)下降 此为“第1相胰岛素分泌”或“快速胰岛素反应” 第2相胰岛素分泌与血糖水平密切相关，一次推注葡萄糖后，血糖在急骤上升后迅速下降，故第2相分泌较为低平,快速静脉推注葡萄糖后胰岛素反应,高葡萄

8、糖钳夹试验中的胰岛素双相分泌,滴注葡萄糖使血糖维持在基础血糖98 mg/dl或更高 正常人在10分钟内出现快速胰岛素释放 (AIR) AIR过后，血胰岛素下降 在维持高血糖状态下，血胰岛素维持在一定水平 IGT及早期T2DM、AIR明显减弱或消失，而后期胰岛素处于高水平,正常人及IGT/T2DM者滴注葡萄糖时 早期及后期胰岛素分泌,OGTT 时早期胰岛素分泌,OGTT中NGT者血清胰岛素30分钟达峰值，此反映胰岛素早期分泌 IGT、早期糖尿病、胰岛素峰后延表示其早期分泌减弱，而后期(60分钟以后)胰岛素分泌增高 (高血糖刺激所致),早期胰岛素分泌的生理意义,抑制肝葡萄糖产生 直接作用于肝脏，抑

9、制肝糖输出 抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏 抑制胰高糖素分泌 减轻餐后血糖上升 减轻后期的高胰岛素血症,早期胰岛素分泌消失的后果,餐后显著高血糖 餐后高甘油三酯血症 餐后血游离脂酸得不到有效控制 餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌， 导致高胰岛素血症，增加低血糖,胰岛素抵抗: 2型糖尿病发病的触发因素,胰岛素敏感性 胰岛素分泌 大血管病变 30% 50% 50% 50% 70 100% IGT 40% 70% 150% 葡萄糖代谢障碍 10% 100% 100% 葡萄糖代谢正常,2型糖尿病,Groop L.C. Molecular pathogenesis of diabetes mellitu

10、s 1997; 22:131-156,餐后高血糖加速细胞功能衰竭,Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258,-细胞功能(%),诊断后年数,UKPDS,2型糖尿病胰岛素分泌缺陷（一）,对血糖变化不能做出灵敏分泌反应 第一时相反应减弱、消失 第二时相分泌延缓 第一阶段：相对不足，分泌量正常或高于正常； 第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常， 由部分代偿转为失代偿状态。,进餐,时间,正常,2型糖尿病,2型糖尿病患者胰岛素 分泌第一时相消失,2型糖尿病胰岛素分泌缺陷（二）,血浆胰岛素,糖尿病及其他高血糖状态的诊断标准（一） （1997）,糖尿病

11、（DM） 1.有糖尿病症状和随机血糖 200mg/dl (11.1mmol/L) 2.空腹血糖 126mg/dl (7.0mmol/L) 3.OGTT时2h血糖 200mg/dl (11.1mmol/L) 除非有显著高血糖伴急性代谢失代偿或明显症状， 否则应在另1日重复试验以确认符合诊断标准； 血糖为葡萄糖氧化酶法测定静脉血浆葡萄糖； 随机是指任何时候，无须考虑与进餐的关系； 空腹指无能量摄入至少8h,糖尿病及其他高血糖状态的诊断标准（二） （1997）,糖耐量低减（IGT） 空腹血糖 126mg/dl (7.0mmol/L) 140mg/dl (7.8mmol/L) OGTT时2h 血糖 2

12、00mg/dl (11.1mmol/L) 空腹血糖异常(IFG) 110mg/dl (6.1mmol/L) 空腹血糖 126mg/dl (7.0mmol/L) 餐后2h血糖 140mg/dl (7.8mmol/L) * 随机血糖不能用于诊断 IGT 和 IFG,WHO血糖指标图示,空腹血糖 (mg/dl),75g OGTT2小时 血糖值(mg/dl),126,110,140,200,NGT,IFG,IGT,糖尿病分型诊断,临床对首诊病例的分型诊断有时较困难，可先参考以下情况做暂时性分型，然后根据治疗反应重新评价: 免疫标记物GAD抗体、ICA等 年龄 起病 症状 体重 尿酮体阳性或DKA C肽

13、水平,治疗,缺乏有效的病因治疗 治疗目标 纠正代谢紊乱，消除临床症状，维持良好的营养状况及正常的生活质量与工作能力，保证正常的生长发育 防止急性代谢紊乱发生 预防、延缓慢性并发症的发生发展 治疗原则：早期，长期，总和，个体化 治疗措施：教育，饮食治疗，体育锻炼，药物治疗，血糖监测,预防,三级预防 强调对2型糖尿病的一级预防 IGT干预的重要性 发病率同于或稍高于糖尿病 发展为糖尿病的高危倾向，年转化率： 欧美 3.0% 7.3%，亚洲 10% - 11%，我国 7.7% - 8.95% 心血管病变、微血管病变的高发生率 IGT干预的可能性 IGT具有潜在的可逆性 IGT阶段一般历时较久 有安全

14、、有效的干预手段,2型糖尿病的口服药物治疗,理想的口服治疗糖尿病药物,良好持久的血糖控制 可灵活用于单药治疗、联合治疗 良好的安全性 减少胰岛素抵抗 改善 细胞功能 减少微血管和大血管并发症 减缓或逆转疾病进程,口服治疗糖尿病药物分类,磺酰脲类 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列苯脲，格列奇特 格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲 非磺脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈，那格列奈 双胍类 苯乙双胍，二甲双胍 糖苷酶抑制剂阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇 胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类 曲格列酮，罗格列酮，吡格列酮,口服药物作用部位,口服药物的联合应用,联合治疗提出的基础 单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差 联合治疗的目的 改善糖代谢，长期良好的血糖控制 保护 细胞功能，延缓其衰退 减轻胰岛素抵抗 延缓、减少并发症的发生和死亡,口服药物的联合应用（续一）,联合治疗的原则 掌握指征：单一药物疗效不满意 联合应用作用机理不同的药物 发扬不同类型药物的优点或特点 减轻不同类型药物的不足之处 提高药物疗效，增加药物安全性 一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物 考虑费用-效果因素,口服药物的联合应用（续二）,胰岛素促分泌剂 双胍类 （磺酰脲类、非磺酰脲类） -糖苷酶抑制剂