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1、原发性醛固酮增多症患者的 检出、诊断和治疗,原醛定义,肾上腺皮质分泌过量的醛固酮激素，引起以高血压、低血钾、低血浆肾素活性和碱中毒为主要表现的临床综合征,原醛的流行病学,高血压患者中原醛占 5-12%，平均10%左右，是继发性高血压最常见的病因 顽固性高血压原醛发生率可达到17%-20% 高血压伴睡眠呼吸暂停患者甚至高达33.9% 原醛的患病率与高血压严重度呈正比 发病年龄高峰为30-50岁，女多于男,低血钾意义有多大？,仅少部分原醛患者伴低血钾 (9% - 37%) 多见于严重病例 50%肾上腺腺瘤患者及17% 特发性肾上腺增生患者血钾 3.5 mmol/L 低钾血症敏感性及特异性较低, 在
2、原醛的诊断中预测价值不大,原发性醛固酮增多症的筛查,需检测原醛的高危人群,高血压(JNC )分级 2 (160-179/100-109mm Hg)(8%)，3级 (180/110 mm Hg)(13%)， 或顽固性高血压(17-23%) 高血压合并自发或服用利尿剂后低钾血症伴明显肌无力与周期性瘫痪 高血压合并肾上腺意外瘤(2%) 高血压具有早发性高血压家族史 或年轻时即发生脑血管事件 (40 years) 高血压原发性醛固酮增多症的1级亲属,明确几个概念,高血压的(JNC)分级 Stage 1 = SBP 140-159，DBP 90-99 Stage 2 = SBP 160-179，DBP
3、100-109 Stage 3 = SBP 180，DBP 110 顽固性高血压 收缩压 140 同时 舒张压 90 尽管服用三种或三种以上降压药 肾上腺意外瘤 指在健康体检或者其他与肾上腺无关疾病进行诊断和治疗期间经由腹部影像学检查时意外发现的肾上腺占位性病变,检测方法,ARR： 醛固酮肾素比值 （aldosterone to renin ratio）,肾素活性,肾素(PRA)由肾小球旁细胞产生、贮存、分泌，是一种水解蛋白酶，使血管紧张素原转变血管紧张素，通过转化酶的作用形成血管紧张素。肾素-血管紧张素系统在机体血压、水和电解质平衡的调节中起重要作用,肾素活性,肾素活性正常值：1.02.5g
4、/L/h 肾素活性临床意义： 降低见于原发性高血压低肾素型、原发性醛固酮增多症、假性醛固酮增多症、糖皮质素抑制性醛固酮增多症、肾上腺素瘤、分泌促肾上腺激素异位瘤、肾实质性疾病等 升高见于原发性高血压高肾素型、恶性高血压、巴特综合征、血管性高血压、妊娠、肝硬化水肿、肾上腺功能减退、低钠饮食、肾小球旁细胞瘤等,如何解释ARR结果,单位： 醛固酮：ng/dl 肾素活性：ng/ml/h,如何解释ARR结果,血浆醛固酮/肾素活性比值（ARR）：若该比值40，提示醛固酮过多分泌为肾上腺自主性，结合血浆醛固酮浓度大于20ng/dl，则ARR对诊断的敏感性和特异性分别提高到90%，91%。是高血压患者中筛选原
5、醛最可靠的方法 ARR比血钾和血浆醛固酮的诊断具有更高的敏感性，比血浆肾素活性具有更高的特异性 ARR在以上患者中进行筛查的必要性，已经有报告原醛的预后和高血压的病程密切相关,如何解释ARR结果,对ARR有影响的用药,ARR检测期间可以服用的药物,ARR检测条件,患者晨起起床后至少2小时，静坐5-15分钟后 测定前不限制患者盐的摄入 轻度高血压患者停用降压药, 不能停药者选用对ARR影响小的药物,ARR测定的推荐程序,A：进行ARR测定前准备 1.尽量纠正低钾血症 2.鼓励患者自由摄入钠盐，而不是给予限制 3.停用明显影响ARR的药物至少4周: a.安体舒通、依普利酮、阿米洛利、氨苯蝶啶 b.
6、排钾利尿剂 c.源于甘草的物质（如，甜甘草糖、咀嚼烟草） 4.如经上述准备测定的ARR仍不具备诊断价值，如高血压可应用对ARR测定无明显影响的药物控制，则下列药物停药至少2周： a.受体阻滞剂、中枢2受体激动剂（如，可乐定、 甲基多巴）、非甾体抗炎药物 b.ACEI、ARB、肾素抑制剂、二氢吡啶类钙通道阻滞剂,ARR测定的推荐程序,5.如控制血压需要，可开始应用对ARR影响较小的药物（如，维拉帕米缓释片、肼苯哒嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪）详见表2 6.口服避孕药、性激素替代治疗、或服用含雌激素的药物可降低肾素浓度，ARR出现假阳性（当测定肾素浓度而不是肾素活性时会出现这种情况）,ARR测定
7、的推荐程序,B 血标本采集环境 1.上午10:00左右采集血标本，患者起床（坐、站立或行走）至少2小时后，坐位休息5-15分钟后取血 2.认真仔细取血，防止血液凝固或溶血 3.室温运送标本（无需冰浴）至实验室后立即离心，分离血浆，快速冻存，以备测定,ARR测定的推荐程序,C 分析结果时需考虑的因素 1.年龄：如患者年龄大于65岁，其肾素活性较青年人低，因此其ARR增高 2.取血时间、近期饮食、体位、体位保存时间 3.用药 4.血液采集方式，过程是否顺利 5.血钾水平 6.血肌酐水平，肾功能不全可导致ARR假阳性,醛固酮、肾素相关鉴别诊断,高醛固酮低肾素者考虑原醛；高醛固酮高肾素者考虑继发性醛固
8、酮增多症(如主动脉缩窄、肾动脉狭窄或肾素瘤)；低醛固酮低肾素者要考虑库欣综合征、表象性盐皮质激素过多、先天性肾上腺皮质增生症等,原发性醛固酮增多确诊实验 （定性诊断）,要求ARR阳性的患者进行进一步的确诊试验。4个确诊试验中的任何一个，确诊或者进行排除诊断,卡托普利抑制试验,实验方法： 患者维持坐位或站立位至少1小时后，口服卡托普利25-50mg，服药后维持坐位1或2小时 服药前及服药后1或2小时取血 测定肾素活性、醛固酮、皮质醇,卡托普利抑制试验,结果分析： 正常：醛固酮被抑制，降低，下降幅度30% 原醛患者：醛固酮不被抑制，肾素活性仍处于抑制状态 特发性醛固酮增多症者部分醛固酮可被抑制，降
9、低,高盐饮食负荷实验,实验方法： 增加钠盐摄入6g/天，持续3天，保持24小时尿钠排出量200-250mmol 同时口服氯化钾缓释片，保持血钾正常 收集第3天至第4天24小时尿，测定尿醛固酮,高盐饮食负荷实验,结果分析： 原醛：24小时尿醛固酮10ug/24h （27.7nmol/天）,生理盐水滴注试验,实验方法： 试验开始前卧位，至少1小时 于8:00am-9:30am开始试验 4小时内静脉输注0.9%生理盐水2000ml 实验过程中，患者保持卧位 基线及4小时后取血测定肾素、醛固酮、皮质醇及血钾 实验期间保持患者心率、血压在安全范围内,盐水输注试验,结果分析： 正常：盐水输注后血醛固酮10
10、ng/dL 可疑：盐水输注后血醛固酮510ng/dL,氟氢可的松抑制试验,实验方法： 患者口服氟氢可的松：0.1mg，q6h，连服4天。同时口服氯化钾缓释片，使血钾接近4.0mmol/L 口服氯化钠缓释片30mmol，tid，饮食摄入充足的钠盐，保持24小时尿钠排泄率大于等于3mmol/Kg 服用4天后：10:00am取血测定血醛固酮及肾素活性，7：00am及10:00am取血测定皮质醇 取血时保持坐位,氟氢可的松抑制试验,结果分析：服药后第4天10:00am： 血浆醛固酮6ng/dL 肾素活性1.0 ng/mL/h 10:00am皮质醇水平小于7:00am,确诊试验注意事项,根据当地实验室条
11、件、患者依从性、费用等选择确诊实验 当患者患有未控制的高血压或充血性心力衰竭时，选择盐负荷实验及盐水输注实验时需慎重 行确诊实验期间建议服用对RAS系统无影响或影响较小的药物,原发性醛固酮增多症的分型 (定位诊断),原醛分型需要的检查,推荐所有原醛患者初诊时行肾上腺CT平扫+强化检查以进行分析，同时除外肾上腺大腺瘤，大腺瘤有可能为肾上腺皮质癌,原醛时CT可能的表现,双肾上腺正常,原醛时CT可能的表现,单侧肾上腺单支增粗,原醛时CT可能的表现,单侧大腺瘤 (1cm),原醛时CT可能的表现,单侧微腺瘤 (1 cm),原醛时CT可能的表现,双侧大腺瘤或微腺瘤,不同类型原醛的常见CT表现,醛固酮腺瘤：
12、低密度或等密度结节 (通常直径 5mm 分泌醛固酮的肾上腺皮质癌： 通常直径 3-4cm ，偶而直径较小,MRI vs CT,在原发性醛固酮增多症诊断中MRI并不优于CT 且费用昂贵 推荐首选： 儿童、孕妇或其他需要减少放射性暴露者 对CT造影剂过敏者 肿瘤与周围大血管关系密切，评价有无血管侵犯,肾上腺静脉取血（AVS ）,推荐有条件的单位行AVS，AVS是分侧定位原醛的金标准 影像学不能分辨小腺瘤和意外瘤，AVS是最好的鉴别单侧和双侧原醛的方法 对于原醛确诊，拟行手术治疗，但CT显示为“正常”肾上腺、单侧肢体增厚，单侧小腺瘤、双侧腺瘤等-推荐检查 AVS花费较大，并且是侵入性的诊断方法,AV
13、S vs CT,对单侧肾上腺病变 AVS敏感性及特异性 (95% and 100%) ，CT (78% and 75%). 更重要的是, CT 不能准确鉴别双侧病变，导致不恰当的治疗,治 疗,推荐手术指征 醛固酮瘤（APA） 单侧肾上腺增生（UNAH） 分泌醛固酮肾上腺皮质癌(ACC)或异位肿瘤 由于药物副作用不能耐受长期药物治疗的特发性醛固酮增生(IHA)者,手术方式,首选腹腔镜 ，周围侵犯和ACC可考虑开放 APA推荐首选腹腔镜肾上腺肿瘤切除，尽可能保留肾上腺组织 如疑多发性APA者，推荐换侧肾上腺全切除 对于直径小于6cm的肾上腺肿瘤，腹腔镜单侧肾上腺全切术已成金标准,手术方式,UNAH
14、推荐醛固酮优势分泌侧腹腔镜肾上腺全切 ACC，肿瘤已经严重侵犯周围组织，肿瘤血管难以控制、分离困难、出血严重的患者可选择开放手术 IHA因药物副作用无法坚持内科治疗者，可考虑手术，切除醛固酮分泌较多侧或体积较大侧肾上腺,围手术期注意事项,术前准备:（1-2周） 低钾: 可用安体舒通，剂量100-400mg，每天2-4次，如果低钾血症严重，应口服/静脉补钾纠正 高血压:CCB，ACEI控制 术后处理: 术后需监测血浆醛固酮、血钾水平，当日停用钾盐、安体舒通和降压药物。监测电解质，补液保持一定生理盐水，术后最初几周推荐高盐饮食，防止对侧长期肾上腺抑制、醛固酮分泌不足导致高血钾。罕见情况需要糖皮质激
15、素补充,药物治疗：,盐皮质激素受体拮抗剂： 螺内酯或依普利酮 钙离子通道阻断剂 硝苯地平、氨氯地平 血管紧张素转化酶抑制剂 卡托普利、依那普利,药物治疗,治疗指征 特发性醛固酮增多症 不能耐受手术或不愿手术的醛固酮腺瘤 糖皮质可抑制的原醛症,药物治疗,螺内酯（安体舒通）：结合盐皮质激素受体，拮抗醛固酮。推荐首选 初始剂量20-40mg/d，渐递增，最大400mg/d，2-4次/d 安体舒通的副作用: 胃肠道不适 乳房触痛 (54%)，乳房增大 (33% ) 肌肉痛性痉挛 (29%) 性欲减退 (13%),药物治疗,依普利酮 新的选择性盐皮质激素受体拮抗剂，无雄激素及孕激素拮抗作用，降低盐皮质激
16、素受体拮抗剂导致的内分泌相关副作用 其盐皮质激素受体拮抗作用为安体舒通的 60% 推荐用于不能耐受螺内酯者 耐受性好，费用昂贵，治疗原醛的临床证据相对较少. 半衰期短, 为达到最佳疗效，每日需服用2次,用药剂量及注意事项：,依普利酮起始剂量 25 mg qd或bid. 如患者患慢性肾脏疾病 III 期(GFR 60 mL/min/1.73m), 安体舒通及依普利酮用药要慎重，因有高钾血症的风险。 IV期患者应避免应用,药物治疗,对糖皮质可抑制的原醛症病人，推荐用小剂量肾上腺糖皮质激素，如地塞米松成人开始剂量为0.125-0.25mg/d，强的松成人开始剂量为2.5-5mg/d，以纠正高血压和低血钾,预后,术后高血压改善显著的预后因素 高血压病史小于5年 术前螺内酯治疗有效 术前用2种降压药物满意控制血压 术前高ARR比值 没有高血压家族史,随访,随访内容 临床症状 血压的评估 常规血生化检查：电解质、肝肾功 内分泌血检查：血、尿醛固酮，血浆肾素活性水平 腹部CT,随访,随访方案 术后短期内即可复查肾素活性和醛固酮
