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1、,欢迎学习临床药理学,山东大学医学院药理学研究所 丁 华,绪 论,药理学 药物 机体 临床药理学 药物 人体,药效学,药动学,药效学,药动学,第一节 临床药理学的概念和研究内容,临床药理学(clinical pharmacology) 研究药物在人体内的作用规律及药物 与机体相互作用的学科。 以药理学与临床医学为基础，阐述药 动学、药效学、药物不良反应及 药物相互作用的规律。,药物的临床研究历史悠久,神农尝百草 James Lind （1747 年5月）用柠檬汁治 疗坏血病,临床药理学作为一门学科提出于20世纪 30年代（Paul Martini，Harry Gold），发展于 70年代，80
2、年代以来迅速发展, 将药物应用、 新药研究、人才培养、信息咨询等工作从传 统经验的模式推向了现代科学的模式。 临床药理学的主要任务：通过临床药理 学的研究，对药物的有效性与安全性作出评 价，指导临床合理用药。,为什么要发展临床药理学？ 1. 药政部门加强药品管理的需要 反应停事件（thalidomide disaster） 导致出现数以万计的海豹儿。,海豹肢 (Phocomelia),Francis Kelsey,氯碘羟喹致11000多人患亚急性脊髓视 神经病(肢体麻木、下肢瘫痪或失明）, 死 亡几百人。 非那西汀致严重肾损害，数百人死于慢 性肾衰竭。 提示：动物实验结果预测人体反应价值有限。
3、,WHO ：1968年药物临床评价原则 1975年人用药物评价指导原则 许多国家将临床药理研究结果作为新药 评价的重要内容，报批时需报送临床前研 究和临床研究资料。,2.药品研制部门开发新药的需要 口服抗凝血药：华法林 希美加曲 (ximelagatran) 达比加群酯（dabigatran elexilate） 利伐沙班 (rivaroxaban） 受体阻断剂品种的筛选 非选择性COX抑制药 选择性COX-2 抑制药（罗非昔布、塞来昔布、尼美舒利),默克公司艾滋病疫苗临床试验海报 临床药理学研究有助于发现新药的 作用特点和开发更有价值的新品种。,3.临床医生提高医疗水平的需要 经验用药不能回
4、答每个方案的特点和特殊性。 临床药理学信息有助于药物的个体化治疗。 同一药物同一剂量疗效不同，对某些人可能 产生毒性反应，而对另一些患者却可能无效。,A制药公司产品,B制药公司生产的两批产品,氨茶碱0.1g tid, 平均血浓度4 7g/ml，低于有效血浓度（10 15g/ml）。 地高辛每日维持量法治疗CHF。 他汀类剂量增加一倍，降脂效应仅增加6%。,临床药理学有助于改变不合理用药 WHO：全球有17的人不是死于自然衰老或 疾病，而是死于不合理用药。 全球范围近50的药物存在着不合理性使 用：轻度疾病过度治疗、严重疾病不能充分 治疗、滥用抗菌药物、过度使用注射剂、随意 应用处方药、过早中断
5、治疗等。 不合理用药将诱发药物不良反应、抗药性； 延缓病情甚至致死；增加不必要的费用支出。,美国每年的药物费用约占全部医疗费用的10。用于治疗药源性疾病和药物毒副作用的费用尚未包括在内，实际费用远高于此。 住院病人在7天中约有1天是由于药物毒性而接受治疗，约110患者因不良反应而必须增加住院时间，约有的患者因不良反应而死亡。,4.祖国医学整理提高的需要 开展中药的临床药理学研究， 促进中药剂型的改良、中药有效 成分的分离提取和临床疗效的提高。,临床药理学的研究内容,一、临床药动学研究 二、临床药效学研究 三、药物安全性研究,一、临床药动学研究 研究药物在正常人与患者体内吸收、 分布、代谢和排泄
6、的规律。 如：期临床试验主要测定健康受试 者单次给药或多次给药的药动学参数。 、期临床试验测定相应病人的药 动学参数。 新药的生物利用度或生物等效性研究 生物等效性：两种不同制剂具有相同 的生物利用度。,二、临床药效学研究 研究药物对人体(包括老、幼、正常人 与病人)生理与生化功能的影响和临床效 应，以及药物的作用机制。 目的： 1.确定治疗剂量，以得到最大的疗效和最 少的副作用。 2.观察剂量、疗程和不同给药途径与疗效 之间的关系。,三、药物安全性研究 内容： 新药的临床试验、毒理学研究、 药物相互作用研究。 新药期临床试验均以安全性研究 为重要内容。 毒理学研究：在研究药物疗效时同时观 察
7、药物可能发生的不良反应，并分析其发 生原因，提出可能的防治措施。,药物相互作用研究：观察两种以上的药物 合并或先后序贯使用时，对药物作用的影响 （增强或减弱），特别注意要防止产生有害 的不良反应。 目的：充分认识药物的不良反应，寻找 避免或减少不良反应的途径和方法，保障 药物治疗的有效性和安全性。,现代新药开发的一般过程,生物制品,先导化合物,药动学 药效学 毒理学,化学合成,I期,（初步安全性评价）,期,（初步评价疗效和安全性）,期,（确证疗效和安全性）,期,（上市后监测）,2y,4y,89y,20y,罕见的、潜伏期长的不良反应 在一般临床试验中难以发现，需 经上市后不良反应监测。 临床医生
8、应树立安全用药意识，提 高识别药物不良反应的能力。在日常 医疗活动中注意发现药物不良反应， 并按规定及时上报。,第二节 临床药理学的学科任务,新药的临床研究与评价 市场药物再评价 药物不良反应监测 教学与培训 技术咨询服务,一、新药的临床研究与评价 (new drug research and evaluation) 任务：评价新药的有效性和安全性。 20世纪80年代以来，发达国家先后制定good clinical practice（GCP） 1993年WHO公布药物临床试验管理规范。 1991年以来，美、欧、日每隔2年举行一 次国际协调会，讨论如何统一各国规范， 形成了一套完整的药物开发质量
9、管理规范。,我国1992年开始起草GCP，经7次修订。 1998年3月颁布试行。 1999年5月1日发布实施。 药品注册管理审评办法规定： 1.新药临床试验分为、和期。 2.新药临床试验必须获SFDA批准，并在已确 定的药物临床研究基地中进行。 3.新药临床研究必须遵循赫尔辛基宣言原则。 4.必须符合中国GCP的要求。,Process of Drug Development,idea,二、市场药物再评价 （revaluation of marketing drugs） 根据医学的最新水平，从临床药理、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面，对已批准上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药
10、方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则做出科学评价和估计。 药物再评价的结果是遴选国家基本药 物、非处方药物等的重要依据。,市场药物再评价的方法： 1. 根据上市药物已存在的问题，如疗效 欠佳或毒性较大，设计临床研究方案进行临 床对比研究。 2. 进行流行病学调查研究，对再评价品 种的安全性和有效性进行评价。根据调研结 果进行审评，最后评判药物继续应用或淘汰。 罗非昔布（万络）、二氢埃托啡 中药注射剂,药品再评价工作是临床药理基地的一项 经常性工作。 通过对药物品种进行安全性和有效性的 评价性研究，向药品监督部门报告研究结 果，以供做出抉择。 通过对市场上新、老药或同类新药物
11、间 的经常性对比研究，发现其作用上的差别 和各自优缺点，指导临床合理用药。,三、药物不良反应监测 (adverse drug reaction surveillance) 20世纪60年代，反应停事件震惊世界。 澳、意、英、美等国率先建立了医药人员自愿报告药物不良反应制度。现在全球 已形成药物不良反应监察的国际网络。 我国自1989年成立卫生部药品不良反应 监察中心。于1997年10月正式加入国际中 心，承担起药物安全性监测的国际义务。,由于新药临床前各种因素的制约，对其 ADR的认识非常局限，必须通过药物的上市 后监测，完成对一个新药的全面评价。 药物不良反应监测的主要内容： 1.收集药物不
12、良反应信息，调查其危害情 况，及时报告，提出监管意见和建议。 2.及时向药品生产、经营、使用单位和社 会大众反馈药物不良反应信息，防止药物不 良反应重复发生。,四、教学与培训 （teaching and training programs） 1. 建立完善临床药理学专业人才学士、 硕士、博士的培养体系。 2. 在医学生临床教学阶段，接受正规的 临床药理学系统教育，掌握临床药理学的 理论与研究方法。 3. 加强对医生的临床药理学培训。,在学习和掌握了临床药理学的基本理论和 研究方法之后，医生在对病人进行药物治疗 之前，会考虑以下问题： 1.病人是否确实需要药物治疗？ 2.预期的治疗结果是什么？
13、3.选择什么样的药物具有这种治疗作用？ 4.制定什么样的治疗方案才能达到这种治 疗作用？,5.药物的安全性如何？是否需要实行TDM？ 6.药物可能产生何种不良反应？如何防 治？ 7.判断药效与不良反应的指标是什么？控 制条件如何？ 8.权衡投药后的利与害 确认利大于弊，投药。,对临床医生： 1. 介绍新药研究进展与发展动向。 2. 组织专题会，研讨药物的合理使用。 3. 会诊疑难病例，提出诊治建议; 协 助诊断药物不良反应，提供处理建议。 4. 组织进行药物临床试验。,5. 开展治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM） 对安全范围较窄的药物进行血药浓度测
14、 定，研究药物浓度与疗效和毒性的关系,以 获得最佳治疗剂量，制订个体化给药方案。 TDM苯妥英钠，使小儿癫痫控制率由39.2% 升至78.9%，难治性癫痫控制率达55.7%。,对药政管理部门： 1.在新药审批中提供技术咨询。 2.提供市场药物再评价研究报告或 咨询意见。 3.提供药物不良反应、合理用药、 细菌耐药性监测等的技术报告或 咨询意见。,对药品生产与研制部门： 1. 进行新药临床研究并提供研究资料。 2. 对市场药品的安全性及有效性提出 再评价研究报告或咨询意见。 3. 提出新药开发的建议。,第三节 临床药理学发展概况,一、国外临床药理学的发展 20世纪30年代 美国Cornell大学
15、Harry Gold 提出：医学界要有一个研究群体，该群体不仅要接 受实验药理学的理论与实践训练，而且还应具备临 床医学知识。 1954年 美国John Hopkins大学建立了第一个临 床药理室，并开始讲授临床药理学课程。 随后，瑞典、日本和许多欧美国家也纷纷成立 了临床药理学机构，开设了临床药理学课程。,1967年 意大利成立了欧洲第一个临床药理 学会。 1971年 美国正式成立了临床药理学会。 国际药理联合会(IUPHAR) 建立了临床药理 专业组。 1972年 瑞典Karolinska医学院附属Huddings 医院建立了先进的临床药理室，接纳各国学者 进修，被誉为“国际临床药理室”和
16、“国际药 理培训中心”。,1980年 在伦敦召开了第一届国际临床 药理学与治疗学会议 现在约3年召开一次 内容：各系统疾病的药物治疗、临床药 理学研究设计及合理用药、不良反应监察 等10多个研究领域。,1960年后，临床药药理学术期刊迅速发展，至今已有70余种。 Clinical Pharmacology & Therapeutics International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 专著：Kenneth L Melmon and Howard F Morrelli ：Clinical Pharmacology，Basic Principles in Therapeutics Laurence：Clinical Pharmacology,二、我国临床药理学的发展 1961年秋于上海举行了以“寻找新药的理论基础和临床实际”为题的学术讨论会，强烈呼吁在国内建立临床
