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1、,欢迎学习临床药理学,山东大学医学院药理学研究所 丁 华,绪 论,药理学 药物 机体 临床药理学 药物 人体,药效学,药动学,药效学,药动学,第一节 临床药理学的概念和研究内容,临床药理学(clinical pharmacology) 研究药物在人体内的作用规律及药物 与机体相互作用的学科。 以药理学与临床医学为基础,阐述药 动学、药效学、药物不良反应及 药物相互作用的规律。,药物的临床研究历史悠久,神农尝百草 James Lind (1747 年5月)用柠檬汁治 疗坏血病,临床药理学作为一门学科提出于20世纪 30年代(Paul Martini,Harry Gold),发展于 70年代,80
2、年代以来迅速发展, 将药物应用、 新药研究、人才培养、信息咨询等工作从传 统经验的模式推向了现代科学的模式。 临床药理学的主要任务:通过临床药理 学的研究,对药物的有效性与安全性作出评 价,指导临床合理用药。,为什么要发展临床药理学? 1. 药政部门加强药品管理的需要 反应停事件(thalidomide disaster) 导致出现数以万计的海豹儿。,海豹肢 (Phocomelia),Francis Kelsey,氯碘羟喹致11000多人患亚急性脊髓视 神经病(肢体麻木、下肢瘫痪或失明), 死 亡几百人。 非那西汀致严重肾损害,数百人死于慢 性肾衰竭。 提示:动物实验结果预测人体反应价值有限。
3、,WHO :1968年药物临床评价原则 1975年人用药物评价指导原则 许多国家将临床药理研究结果作为新药 评价的重要内容,报批时需报送临床前研 究和临床研究资料。,2.药品研制部门开发新药的需要 口服抗凝血药:华法林 希美加曲 (ximelagatran) 达比加群酯(dabigatran elexilate) 利伐沙班 (rivaroxaban) 受体阻断剂品种的筛选 非选择性COX抑制药 选择性COX-2 抑制药(罗非昔布、塞来昔布、尼美舒利),默克公司艾滋病疫苗临床试验海报 临床药理学研究有助于发现新药的 作用特点和开发更有价值的新品种。,3.临床医生提高医疗水平的需要 经验用药不能回
4、答每个方案的特点和特殊性。 临床药理学信息有助于药物的个体化治疗。 同一药物同一剂量疗效不同,对某些人可能 产生毒性反应,而对另一些患者却可能无效。,A制药公司产品,B制药公司生产的两批产品,氨茶碱0.1g tid, 平均血浓度4 7g/ml,低于有效血浓度(10 15g/ml)。 地高辛每日维持量法治疗CHF。 他汀类剂量增加一倍,降脂效应仅增加6%。,临床药理学有助于改变不合理用药 WHO:全球有17的人不是死于自然衰老或 疾病,而是死于不合理用药。 全球范围近50的药物存在着不合理性使 用:轻度疾病过度治疗、严重疾病不能充分 治疗、滥用抗菌药物、过度使用注射剂、随意 应用处方药、过早中断
5、治疗等。 不合理用药将诱发药物不良反应、抗药性; 延缓病情甚至致死;增加不必要的费用支出。,美国每年的药物费用约占全部医疗费用的10。用于治疗药源性疾病和药物毒副作用的费用尚未包括在内,实际费用远高于此。 住院病人在7天中约有1天是由于药物毒性而接受治疗,约110患者因不良反应而必须增加住院时间,约有的患者因不良反应而死亡。,4.祖国医学整理提高的需要 开展中药的临床药理学研究, 促进中药剂型的改良、中药有效 成分的分离提取和临床疗效的提高。,临床药理学的研究内容,一、临床药动学研究 二、临床药效学研究 三、药物安全性研究,一、临床药动学研究 研究药物在正常人与患者体内吸收、 分布、代谢和排泄
6、的规律。 如:期临床试验主要测定健康受试 者单次给药或多次给药的药动学参数。 、期临床试验测定相应病人的药 动学参数。 新药的生物利用度或生物等效性研究 生物等效性:两种不同制剂具有相同 的生物利用度。,二、临床药效学研究 研究药物对人体(包括老、幼、正常人 与病人)生理与生化功能的影响和临床效 应,以及药物的作用机制。 目的: 1.确定治疗剂量,以得到最大的疗效和最 少的副作用。 2.观察剂量、疗程和不同给药途径与疗效 之间的关系。,三、药物安全性研究 内容: 新药的临床试验、毒理学研究、 药物相互作用研究。 新药期临床试验均以安全性研究 为重要内容。 毒理学研究:在研究药物疗效时同时观 察
7、药物可能发生的不良反应,并分析其发 生原因,提出可能的防治措施。,药物相互作用研究:观察两种以上的药物 合并或先后序贯使用时,对药物作用的影响 (增强或减弱),特别注意要防止产生有害 的不良反应。 目的:充分认识药物的不良反应,寻找 避免或减少不良反应的途径和方法,保障 药物治疗的有效性和安全性。,现代新药开发的一般过程,生物制品,先导化合物,药动学 药效学 毒理学,化学合成,I期,(初步安全性评价),期,(初步评价疗效和安全性),期,(确证疗效和安全性),期,(上市后监测),2y,4y,89y,20y,罕见的、潜伏期长的不良反应 在一般临床试验中难以发现,需 经上市后不良反应监测。 临床医生
8、应树立安全用药意识,提 高识别药物不良反应的能力。在日常 医疗活动中注意发现药物不良反应, 并按规定及时上报。,第二节 临床药理学的学科任务,新药的临床研究与评价 市场药物再评价 药物不良反应监测 教学与培训 技术咨询服务,一、新药的临床研究与评价 (new drug research and evaluation) 任务:评价新药的有效性和安全性。 20世纪80年代以来,发达国家先后制定good clinical practice(GCP) 1993年WHO公布药物临床试验管理规范。 1991年以来,美、欧、日每隔2年举行一 次国际协调会,讨论如何统一各国规范, 形成了一套完整的药物开发质量
9、管理规范。,我国1992年开始起草GCP,经7次修订。 1998年3月颁布试行。 1999年5月1日发布实施。 药品注册管理审评办法规定: 1.新药临床试验分为、和期。 2.新药临床试验必须获SFDA批准,并在已确 定的药物临床研究基地中进行。 3.新药临床研究必须遵循赫尔辛基宣言原则。 4.必须符合中国GCP的要求。,Process of Drug Development,idea,二、市场药物再评价 (revaluation of marketing drugs) 根据医学的最新水平,从临床药理、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面,对已批准上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药
10、方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则做出科学评价和估计。 药物再评价的结果是遴选国家基本药 物、非处方药物等的重要依据。,市场药物再评价的方法: 1. 根据上市药物已存在的问题,如疗效 欠佳或毒性较大,设计临床研究方案进行临 床对比研究。 2. 进行流行病学调查研究,对再评价品 种的安全性和有效性进行评价。根据调研结 果进行审评,最后评判药物继续应用或淘汰。 罗非昔布(万络)、二氢埃托啡 中药注射剂,药品再评价工作是临床药理基地的一项 经常性工作。 通过对药物品种进行安全性和有效性的 评价性研究,向药品监督部门报告研究结 果,以供做出抉择。 通过对市场上新、老药或同类新药物
11、间 的经常性对比研究,发现其作用上的差别 和各自优缺点,指导临床合理用药。,三、药物不良反应监测 (adverse drug reaction surveillance) 20世纪60年代,反应停事件震惊世界。 澳、意、英、美等国率先建立了医药人员自愿报告药物不良反应制度。现在全球 已形成药物不良反应监察的国际网络。 我国自1989年成立卫生部药品不良反应 监察中心。于1997年10月正式加入国际中 心,承担起药物安全性监测的国际义务。,由于新药临床前各种因素的制约,对其 ADR的认识非常局限,必须通过药物的上市 后监测,完成对一个新药的全面评价。 药物不良反应监测的主要内容: 1.收集药物不
12、良反应信息,调查其危害情 况,及时报告,提出监管意见和建议。 2.及时向药品生产、经营、使用单位和社 会大众反馈药物不良反应信息,防止药物不 良反应重复发生。,四、教学与培训 (teaching and training programs) 1. 建立完善临床药理学专业人才学士、 硕士、博士的培养体系。 2. 在医学生临床教学阶段,接受正规的 临床药理学系统教育,掌握临床药理学的 理论与研究方法。 3. 加强对医生的临床药理学培训。,在学习和掌握了临床药理学的基本理论和 研究方法之后,医生在对病人进行药物治疗 之前,会考虑以下问题: 1.病人是否确实需要药物治疗? 2.预期的治疗结果是什么?
13、3.选择什么样的药物具有这种治疗作用? 4.制定什么样的治疗方案才能达到这种治 疗作用?,5.药物的安全性如何?是否需要实行TDM? 6.药物可能产生何种不良反应?如何防 治? 7.判断药效与不良反应的指标是什么?控 制条件如何? 8.权衡投药后的利与害 确认利大于弊,投药。,对临床医生: 1. 介绍新药研究进展与发展动向。 2. 组织专题会,研讨药物的合理使用。 3. 会诊疑难病例,提出诊治建议; 协 助诊断药物不良反应,提供处理建议。 4. 组织进行药物临床试验。,5. 开展治疗药物监测(therapeutic drug monitoring, TDM) 对安全范围较窄的药物进行血药浓度测
14、 定,研究药物浓度与疗效和毒性的关系,以 获得最佳治疗剂量,制订个体化给药方案。 TDM苯妥英钠,使小儿癫痫控制率由39.2% 升至78.9%,难治性癫痫控制率达55.7%。,对药政管理部门: 1.在新药审批中提供技术咨询。 2.提供市场药物再评价研究报告或 咨询意见。 3.提供药物不良反应、合理用药、 细菌耐药性监测等的技术报告或 咨询意见。,对药品生产与研制部门: 1. 进行新药临床研究并提供研究资料。 2. 对市场药品的安全性及有效性提出 再评价研究报告或咨询意见。 3. 提出新药开发的建议。,第三节 临床药理学发展概况,一、国外临床药理学的发展 20世纪30年代 美国Cornell大学
15、Harry Gold 提出:医学界要有一个研究群体,该群体不仅要接 受实验药理学的理论与实践训练,而且还应具备临 床医学知识。 1954年 美国John Hopkins大学建立了第一个临 床药理室,并开始讲授临床药理学课程。 随后,瑞典、日本和许多欧美国家也纷纷成立 了临床药理学机构,开设了临床药理学课程。,1967年 意大利成立了欧洲第一个临床药理 学会。 1971年 美国正式成立了临床药理学会。 国际药理联合会(IUPHAR) 建立了临床药理 专业组。 1972年 瑞典Karolinska医学院附属Huddings 医院建立了先进的临床药理室,接纳各国学者 进修,被誉为“国际临床药理室”和
16、“国际药 理培训中心”。,1980年 在伦敦召开了第一届国际临床 药理学与治疗学会议 现在约3年召开一次 内容:各系统疾病的药物治疗、临床药 理学研究设计及合理用药、不良反应监察 等10多个研究领域。,1960年后,临床药药理学术期刊迅速发展,至今已有70余种。 Clinical Pharmacology & Therapeutics International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 专著:Kenneth L Melmon and Howard F Morrelli :Clinical Pharmacology,Basic Principles in Therapeutics Laurence:Clinical Pharmacology,二、我国临床药理学的发展 1961年秋于上海举行了以“寻找新药的理论基础和临床实际”为题的学术讨论会,强烈呼吁在国内建立临床