中药化学强心苷课件

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1、第8章 强心苷 （Cardica glycosides）,学习目的： 1 掌握 强心苷的结构类型和结构特征 2 掌握 强心苷的理化性质 3 掌握 强心苷的检识 4 掌握 强心苷一般提取、分离方法 5 熟悉 强心苷的结构测定 6 了解 强心苷的含义、分类和生理活性,第一节 概述,强心苷(cardiac glycosides)是指生物界中一类对心脏有显著生理活性的甾体苷类,用于治疗充血性心力衰竭和节律障碍等心脏疾病。 甾体+糖,（1）加强心肌收缩力，减慢窦性心率。 临床上主要用于治疗心力衰竭 （Cardiac Failure） 强心作用 （2）兴奋延髓催吐化学感受区 可引起恶心、呕吐等胃肠反应.

2、（3）抗肿瘤活性 细胞毒活性,紫花洋地黄,a,毛花洋地黄,黄花夹竹桃,临床上常用的强心苷,Cedilanid 西地兰,去乙酰毛花苷注射液,甾体苷元,D-洋地黄毒糖,Digoxine（地高辛 口服）,D-洋地黄毒糖,甾体苷元,非苷类强心药,受体激动药：多巴酚丁胺及多巴胺属此类,非苷类强心药,磷酸二酯酶抑制药：如氨利酮及米利酮等 。,非苷类强心药,高血糖素：用于治疗洋地黄无效的急性心力衰竭，顽固性心源性休克。 胰岛素 胰高血糖素,西地兰、地高辛作用机制： 被普遍认为是通过其抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶，使心肌细胞内过多的Na+不能泵出到细胞外，然后通过NaCa2交换机制使心肌细胞中Ca2

3、浓度增加，于是心肌细胞的兴奋一收缩耦联作用增强，心肌收缩力增强。,The discoverer of the heart drug Digitalis,An Account of the Foxglove and its Medical uses William Withering ，1785,小剂量的毒物是最好的药物,而再好的药过量就是毒物 。,第二节 结构与分类,结构特征 强心苷是由强心苷元与糖缩合而成的一类苷。,强心苷元,C3-O-六碳糖,强心苷,甾体母核,C17-不饱和内酯,一.苷元部分 （1） 甾体母核 特点:甾核的四个环稠合方式,（2）根据C17-内脂环结构不同分为两类,（3） C

4、10、C13、 C17的取代基均为-型 C13：甲基取代； C10：甲基、甲醇基、醛基、羧基取代； C17：不饱和内酯环取代。,（4）C14-羟基是强心活性的必备结构。 （5）C3-OH多为构型，与连接糖成苷，少数为构型。如为构型，则命名前加“表” 。 （6）其它位置均可见羟基、羰基等取代，少数有双键。,二. 糖部分（20余种）： 根据C2位上有无羟基取代分类： （一）-羟基糖或2-羟基糖,6-去氧糖 6-去氧糖甲醚,二. 糖部分： 根据C2位上有无羟基取代分类： （二）-去氧糖或2-去氧糖,2,6-二去氧糖 2,6-二去氧糖甲醚,二. 糖部分： 根据糖的个数分类： 单糖、低聚糖、多聚糖 根据

5、糖苷键是否水解分类： 原生苷、次生苷,三.糖和苷元的连接方式 糖与苷元的C3-OH缩合成苷。 型：苷元-(2,6-二去氧糖)x-(D-葡萄糖)y 型：苷元-(6-去氧糖)x-(D-葡萄糖)y 型：苷元-(D-葡萄糖)y x=13, y=12 植物界中以、型较多,I型强心苷：,苷元-(2,6-二去氧糖)x-(D-葡萄糖)y,型：苷元-(6-去氧糖)x-(D-葡萄糖)y,型：苷元-(D-葡萄糖)y,第三节 结构与强心作用的关系,1.甾体母核 A/B顺式稠合的甲型强心苷元中，C3位-OH必须是-构型， -构型活性降低或消失。 C/D环须是顺式稠合，C14-OH须是-构型，否则无活性。,主要取决于苷元

6、部分，但糖部分对其生理活性也有影响。,2.不饱和内酯环 C17位连接的型不饱和内酯环是强心作用的主要基团。 如果不饱和内酯环异构化为-型或开环或不饱和内酯环被氢化或双键位移，则无活性或活性显著降低。 甲型强心苷元乙型强心苷元。,a,3.取代基 C14-羟基是强心活性的必备结构。 如C10-CH3，氧化成-CH2OH、-CHO、-COOH，影响活性。 母核上引入羟基、双键，对活性都有影响。 苷元或糖基上增加乙酰基均可增强活性。,a,4.糖部分 构成强心苷的糖的数目和种类的不同，对强心苷活性影响不同。一般情况下，糖的连接越多，毒性越小，疗效越高。毒性比较： 甲型：苷元单糖苷二糖苷三糖苷 甲型强心苷

7、的单糖苷： 葡萄糖苷甲氧基糖苷6-去氧糖苷2,6-二去氧糖苷 乙型：苷元单糖苷二糖苷,第四节 理化性质和颜色反应,1.物理性质：性状 溶解度 2.化学性质：脱水反应 酸水解 水解反应 酶水解 碱水解 乙酰解 3.颜色反应：作用于甾体母核的反应 作用于,不饱和内酯环的反应 作用于-去氧糖的反应,1 物理性质,（1）性状 无色晶体或无定形粉末 有旋光性 对粘膜有刺激性 C-17b苦味 C-17a无苦味,（2）溶解度 可溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等极性溶剂 难溶于乙醚、苯、石油醚等非极性溶剂。,（2）溶解度 强心苷的溶解性随分子中糖基的数目、糖的种类、所含羟基多少和位置的不同而异。 糖基数目：原生苷次

8、生苷苷元 种类：羟基糖去氧糖 -OH的数目：多-OH少-OH 位置：不能形成分子内氢键能形成氢键（羟基数目相同时）,3,5,14,16,强心苷,强心苷元,脱水强心苷元,2 化学性质,叔醇羟基最易发生脱水 (O)C=C-C-C-OH,双键易使该-OH活化而脱水。,（1）脱水反应,（混合强酸，加热）,（2）水解反应,化学方法,生物方法,酸水解,碱水解,乙酰解,酶水解,酸水解,温和的酸水解法,强烈的酸水解法,氯化氢丙酮法,温和的酸水解 条件：用浓度为0.020.05mol/L的盐酸或硫酸，在含水醇中，短时间加热回流。,水解机制： 反应速度：C2-OH会阻碍质子化 水解能力：型、型 （-去氧糖苷-羟基

9、糖苷）,特点： 仅断裂 -去氧糖与苷元之间的糖苷键； -去氧糖与-去氧糖之间的糖苷键； 不断裂 -去氧糖和-羟基糖之间的糖苷键； 型强心苷可水解成苷元、-去氧糖、低聚糖。 型、型不水解。 C16-甲酰基的强心苷，甲酰基也易水解。,a,完整苷元,单糖或低聚糖,温和酸水解,强烈的酸水解 条件：3%5%无机酸，长时间加热或加压,特点： 可水解-羟基糖苷（型、型用此法）。 苷元与糖、糖与糖之间的苷键都切断，得到单糖和脱水苷元 使糖完全水解，可得到定量的葡萄糖 苷元易脱水，不能得到原型苷元,三毛地黄毒糖羟基毛地黄毒苷,a,脱水苷元,单糖,强烈的酸水解,氯化氢丙酮法： 条件：苷溶于1% HCl的丙酮中，室

10、温2周 机制：缩酮形成反应，例如：,H+,缩酮,特点： 因缩酮结构，保护苷元免受脱水，可得到原型苷元。 适用于多数型苷。 多用于单糖苷；多糖苷难溶于丙酮，用其它溶剂代替丙酮。,铃兰毒苷,丙酮化物,丙酮化物,毒毛旋花子苷元,氯代-L-鼠李糖丙酮化合物,水解,碱水解,内酯环水解,酰基水解,20（22）转位,酰基水解 机制：碱处理使酯键水解脱去酰基 e.g.水解酰基化糖、酰基化苷 规律： 碳酸氢钠（钾）：-去氧糖酰基水解。 氢氧化钙（钡）：水解糖和苷元上的酰基。 水解速度： -去氧糖上的酰基最易脱去; 甲酰基乙酰基 上述四种碱只水解酰基，不影响内酯环。 但NaOH、KOH由于碱性太强，不仅使所有酰基

11、水解，而且还会使内酯环开裂。,内酯环的水解：, KOH或NaOH水溶液可使强心苷内酯环开裂，酸化后又闭环。, KOH或NaOH醇溶液可使强心苷内酯环开裂，酸化后不闭环（属于不可逆过程！）,注意： 醇性KOH或NaOH溶液中，甲型强心苷由于20（22）双键转移，而形成活性亚甲基（C22）；乙型不转移，但发生异构化。利用活性亚甲基的显色反应，可以区别甲型和乙型强心苷。,20（22）移位 条件： KOH/NaOH的醇溶液中，甲型强心苷（或苷元）中的20（22） 20（21） ，产生C22活性亚甲基,水解反应-乙酰解 条件：苷溶于醋酐与冰醋酸的混合液，加入35量的浓硫酸，室温放置1-10天 特点： 为

12、确定糖与糖之间的连接位置，乙酰解可开裂一部分苷键，保留另一部分苷键，然后用色谱法鉴定水解得到的乙酰化单糖和乙酰化低聚糖。 水解部位：苷键 水解易难：1,6键1,4和1,3键1,2键,酶水解速度： 糖基上有乙酰基的强心苷糖基上无乙酰基的强心苷 甲型强心苷乙型强心苷,外来酶,共存酶,强心苷植物中有水解glc的酶，无水解-去氧糖的酶，所以水解除去分子中的葡萄糖而保留-去氧糖,如：蜗牛酶几乎能水解所有的苷键,生物方法-酶水解,温和的酸水解 强烈的酸水解 碳酸氢钠溶液 氢氧化钠的水溶液 氢氧化钠的醇溶液,温和的酸水解,强烈的酸水解,碳酸氢钠溶液,氢氧化钠的水溶液,氢氧化钠的醇溶液,（1）作用于甾体母核的

13、反应,机制： 在一定条件下，甾体化合物经脱水形成双键、双键移位、分子间缩合形成共轭双键系统，并在浓酸溶液中形成多烯阳碳离子的盐而呈现一系列的颜色变化。,3 颜色反应,乙酐浓硫酸反应(Liebermann-Burchard反应)： 操作： 样品溶于冰醋酸，加浓硫酸-乙酐(1:20)，反应液呈黄 红 蓝 紫 绿等变化，最后褪色。 特点： 呈色变化过程随分子中双键的数目与位置不同而有所差异。,三氯乙酸-氯胺T反应(chloramine T反应) 操作： 样品醇溶液点在滤纸(或薄层板上)，喷以三氯乙酸-氯胺T试剂，纸片干后，100加热数分钟，紫外光下观察。 特点： 可利用这一试剂区别洋地黄强心苷的各类

14、苷元。,Tschugaev 反应：S/HOAc+ZnCl2+ClAc 磷酸反应 Salkowski反应: S/CHCl3+H2SO4 三氯化锑反应,（2）作用于，不饱和内酯环的反应 (甲型强心苷),机制：甲型强心苷在碱性醇溶液中，双键由20（22）转移到20（21），生成C22活性亚甲基，能与活性亚甲基试剂缩合（氧化）而显色。,max,亚硝酰铁氰化钠试剂（Legal反应） 操作：样品12mg，溶在23滴吡啶中，加1滴3亚硝酰铁氰化钠溶液和1滴2mol/L的NaOH溶液，反应液呈深红色并渐渐褪去。 机制：,特点： 凡分子中有活性亚甲基者均有此呈色反应,（3）作用于-去氧糖的反应 Keller-K

15、iliani(K-K)反应 过程：强心苷 冰醋酸+Fe3+ 浓硫酸 现象： 醋酸层 蓝或蓝绿色（-去氧糖） 两液间 洋地黄毒苷元，草绿色 羟基洋地黄毒苷元，洋红色 久置后变暗 异羟基洋地黄毒苷元，黄棕色,Keller-Kiliani(K-K)反应 特点： -去氧糖的特征反应。此反应要求存在-去氧糖或能水解出-去氧糖（对游离的-去氧糖或-去氧糖与苷元连接的苷都能呈色） -去氧糖与葡萄糖或其他羟基糖相连接的双糖、叁糖，因在此条件下较难水解出-去氧糖，故不呈色。所以反应阴性时，未必不含此糖。,对二甲氨基苯甲醛反应 灰红色 占屯氢醇反应 显红色 过碘酸-对硝基苯胺反应 对硝基苯肼反应,2-去氧糖,过碘酸,(黄色),第五节 提取分离,1.含量低 2.存在形式：结构相似,性质相似的；原生苷,次生苷 3.多种杂质共存，e.g.糖类、皂苷、糅质 4.植物酶共存 5.不稳定，易受酸、碱或共存酶的作用,抑制共存酶水解： 新鲜原料采收后，尽快干燥，最好在5060通风快速烘干或晒干，避潮保存。 7080的乙醇处理原料，抑制酶的活性 加入酶的沉淀剂：一定饱和度的硫酸铵,（一）一般提取方法： 提取溶剂： 7080乙醇溶液 注意： 原料含脂类杂质，先用石油醚脱脂 原料含叶绿素，析胶或用活性炭吸附法除去 鞣质等杂质，