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1、细菌耐药与抗菌药物的合理使用,滨州医学院附属烟台海港医院 急诊科 王功军,前言,细菌的功与过 杨过与小龙女,主要内容,当前抗菌药物使用情况 当前细菌耐药情况 流行病学 耐药机制 细菌耐药的原因 合理使用抗菌药物 控制或减缓细菌耐药的对策,目前抗生素应用状况,应用范围 应用类型 有疑问的应用 人类用(50%) 医院20% 20%-50%不需要 社区80% 农业用(50%) 治疗性20% 40%-80%高度怀疑 预防或促生长80%,我国抗生素使用现状,医生处方中抗生素所占比例： 城区感冒患者占70% 农村感冒患者占85-92% 抗生素抑菌与杀菌联合使用 城区感冒患者使用2种抗生素占51% 联合使用
2、中不正确占22% 农村感冒患者使用 2种抗生素占42% 联合使用中不正确的占72-84%,我国抗菌药物实际使用率,三级医院70% 二级医院80% 一级医院90% WHO最新统计资料 我国住院患者抗生素使用率为80%(国际水准30%),抗菌药物耐药性严重,MRSA 70%、MRCNS 80%,居全球前列 红霉素耐药肺炎链球菌70%以上全球前列 喹诺酮类耐药大肠埃希菌60%全球首位 产超广谱内酰胺酶大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌40% 耐亚胺培南铜绿假单胞菌20%30% 泛耐铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌510%,细菌耐药机制,产酶机制 改变靶位 孔道蛋白缺失 泵出机制 L菌株 生物膜,耐药机制生物膜,渗透
3、限制 生长速度的影响 休眠菌（persisters）： 初始的细菌CFU呈对数级减少后，再增加抗生素浓度不再对剩下的细菌有杀灭作用，最终导致了被膜菌的高度耐药,ESBLs 酶(A),主要由克雷白菌属和大肠杆菌等肠杆菌科细菌产生 质粒介导传播 在体外试验中，可使三代头孢和氨曲南的抑菌环缩小，但并不一定在耐药范围 加克拉维酸可使其抑菌环扩大(5mm) 碳青烯类.酶抑制剂.头霉素类,金属酶(B),多见于拟杆菌属.军团军属.黄杆菌属.沙雷氏菌属 酶活性部位含2价金属离子,Zn2+为主 染色体介导 灭活碳青烯类.头孢类.青霉素类 可被EDTA所以致,Amp C酶,主要由阴沟肠杆菌.弗劳地枸橼酸杆菌 和铜
4、绿假单胞菌产生 染色体介导 碳青烯类.头孢四代有效,抗生素分类及耐药机制,常见的非发酵菌有哪些？,汪复，张婴元. 实用抗感染治疗学 2004,假单胞菌属 铜绿假单胞菌,非发酵菌,不动杆菌属 鲍曼不动杆菌,窄食单胞菌属 嗜麦芽窄食单胞菌,伯克霍尔德菌属 洋葱伯克霍尔德菌,产碱杆菌属,黄杆菌属,非发酵菌耐药的主要机制,贾文祥，主编。医学微生物学，人名卫生出版社，2005年,产生钝化酶，破坏抗菌药物化学结构： ESBLs AmpC酶 非金属碳青酶烯酶 金属酶 降低抗菌药物菌体内浓度： 孔蛋白缺失：抗菌药物难以进入菌体内 主动外排：抗菌药物被外排泵排出菌体外,MDR（多重耐药） 指细菌对包括头孢菌素类
5、、青霉素类、喹诺酮类、氨基糖甙类、碳青霉烯类、单环类、其它类（如四环素、氯霉素、利福平）等抗生素中的至少3类耐药。 XDR(极端耐药） 指细菌除对粘菌素、舒巴坦、替甲环素可能敏感外，对临床上常见的抗生素均不同程度耐药。 PDR（泛耐药） 全部耐药,什么是MDR/XDR/PDR？,哪些细菌容易发生MDR？,American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416.,MRSA,mecA基因可以通过基因水平转移获得,细胞壁,细胞膜,b,
6、-lactam,M,M,PBP2a,b,-lactam,M,b,-lactam,M,耐酶b-内酰胺类抗生素,耐酶-内酰胺类抗生素很难与PBP2a结合，因此在PBP失活的情况下， 有赖于PBP2a的存在，细菌仍能合成完整的细胞壁。,Mec-A,细胞浆,葡萄球菌的分类,MRS 耐甲氧西林葡萄球菌 MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRCNS 耐甲氧西林凝固霉阴性葡萄球菌 MSSA 对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌 MSCNS 对甲氧西林敏感凝固霉阴性葡萄球菌,萄葡球菌对甲氧西林耐药的含义,葡萄球菌（包括金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌）对甲氧西林耐药，其含义是： 对所有-内酰胺类抗生素耐药 对绝大多数大
7、环内酯类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类等同时耐药 治疗药物应首选糖肽类抗生素,NCCLS提示：确定或怀疑MRS感染，应首选糖肽类抗生素治疗，-内酰胺类即使体外药敏结果为敏感，也要避免使用，因为治疗过程中可能出现耐药而失败,细菌产生MDR/PDR的主要诱因,Driscloo JA, et al. Drugs 2007;67(3):351-368.,抗生素滥用！,ESBL阳性率56%,ESBL阳性率55%,MRSA发生率与三代头孢使用量关系,三代头孢菌素与产ESBLs菌株的相关性,三代头孢菌素的消费量与产ESBLs 菌株的相关性研究,OR=17.8,Asensio A,et al. Clin Infec
8、t Dis. 2000 Jan;30(1):55-60.,减少三代头孢菌素用量,可显著降低产ESBLs菌株的出现,三四代头孢吡肟与难辨梭状芽孢杆菌产生相关性,头孢菌素用量的增加与难辨梭状芽孢杆菌产生增加相关 头孢吡肟：(OR=1.030, 95% CI 1.0-6.2, p = 0.0033) 头孢他啶： (OR 1.095, 95% CI 2.0-6.2, p 0.0001) 头孢曲松：(OR 1.051, 95% CI 1.0-10.5, p = 0.0270),Mendez MN, Pharmacotherapy. 2006 Jan;26(1):61-7.,四代头孢菌素与VRE的相关性,
9、一项抗菌药物消费量与耐药趋势的相关性研究 抗菌药物消费量的变化: 头孢他啶:9600 g 99 g 头孢噻肟:6314 g 732 g 头孢吡肟:0 g 5396 g 结果： VRE的检出率:19% 26% 结论：VRE检出率的增加与头孢吡肟使用量增加相关,KM. Empey,et al. Pharmacotherapy 2002 ,22(1):81-87.,碳青霉烯类与MDR绿脓的相关性,亚胺培南的使用不仅与铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药显著相关，同时 与铜绿假单胞菌对哌拉西林/他唑巴坦和头孢他啶的耐药显著相关,Philipp M. Lepper et al. ANTIMICROBIAL AGE
10、NTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2002, p. 29202925.,鲍曼不动杆菌和碳青霉烯药物的使用,- X Corbella et al, JCM 38:4086, 2000,2、3阶段是早期和晚期干预,92,非发酵菌感染增多及耐药的主要原因,第三代头孢菌素大量使用,选择作用,碳青酶烯类使用增多,铜绿及不动杆菌等非发酵菌感染比例增多,产ESBL/AmpC株增多,喹诺酮与MRSA的相关性,一项病例-对照研究，分析MRSA/MSSA感染前抗菌药物的使用 结果显示： 结论：喹诺酮类药物是MRSA产生的危险因素,Graffunder EM, Venezia RA. J An
11、timicrob Chemother. 2002 Jun;49(6):999-1005.,喹诺酮类与MDRP的相关性,一项病例-对照研究，分析多重耐药铜绿假单胞 菌（MDRP）产生的危险因素 结果: 结论：喹诺酮类药物与产生MDR铜绿假单胞菌具有相关性,药物不合理应用,直接影响医疗质量 降低药物疗效 引发不良反应 浪费医药资源 甚至会造成患者死亡 患者使用的药物过多 一次处方量过大 超适应证用药 偏爱价格昂贵药物与新药 滥用抗生素以及患者不适当的自我疗法等,合理用药的定义,有效 安全 适当 经济,合理是相对于不合理的！,安全,有效,经济,抗菌药物的分类及作用机理,青霉素类 氨苄青霉素 邻氯青霉
12、素,RNA 合成抑制,喹诺酮类,利福霉素类,核酸合成抑制,胞质膜抑制,多粘菌素 B,DNA 合成抑制,磷霉素,头孢菌素类 头霉素类,大环内酯类 麦迪霉素 红霉素,氯霉素,蛋白质合成抑制,细胞壁合成抑制,四环素类,氨基糖苷类,抗菌药物分类（按功能）,繁殖期杀菌剂 静止期杀菌剂 快速抑菌剂 慢速抑菌剂 青霉素类，头孢 氨基糖 四环素类， 如磺胺药 菌素类，-内酰 甙类， 氯霉素， 类，环丝 胺酶抑制剂，单 多粘菌 大环内酯 氨酸等 环类，头霉素类 素类 类，林可 衍生物，青酶烯 霉素类等 类，头孢烯类， 磷霉素，多肽类,长半衰期 头孢三嗪：6-8h 罗红霉素：11.9h 阿齐霉素：41h 培氟沙星
13、：7.5-11h 洛美沙星：6.81-7.45h 氟罗沙星：10h 1-2次/天给药即可,短半衰期 大多数青霉素：1h 泰能：1h左右 个别三代头孢 四代头孢 1-2h 宜一日量分多次给,抗菌药物按半衰期分类,抗菌药物药动学特点 口服制剂吸收率80%的药： 阿莫西林，头孢拉丁，氯霉素，克林霉素，青霉素V 氟喹诺酮，甲硝唑，复方四 素，复方新诺明 易通过血脑屏障的药： 磺胺类，青霉素，头孢呋辛，氨曲南，林可霉素，磷 霉素，万古霉素，甲硝唑，氟喹诺酮类 易穿透细胞膜的药： 氟喹诺酮，异烟肼，吡嗪酰胺,抗菌药物药动学特点,胃肠浓度高的药萘啶青霉素，氨基糖甙类 骨组织浓度高的药氯霉素，林可霉素，头孢孟
14、多 肝胆汁中浓度高的药菌必治，哌拉西林，头孢派酮，益保世灵 尿液浓度高的药哌拉西林，头孢呋辛，头孢西丁，头孢美唑，菌必治， 头孢噻肟，氟喹诺酮类，氨基甙 万古霉素，氟康唑等,抗菌活性强（包括耐药菌株） 杀菌速度快 良好的药代/药效学特点： 靶组织分布浓度高 持久维持血药浓度高于致病菌MIC 达到最佳的AUIC和Cmax/MIC值 预防并减少耐药产生,合理应用抗菌药物的原则,药敏试验的临床意义,高度敏感(S)常规剂量时的平均血浓度超过MIC的5倍以上，用常规剂量通常有效 中度敏感(I)常规剂量时的平均血浓度等于或略高于MIC，需用高剂量或对药物浓缩部位的感染可能有效 耐药(R)药物的MIC高于其
15、常规剂量时的血浓度，通常治疗无效,如何区分污染、定植和感染？,污染 标本+易污染常见菌 定植 细菌学（+）临床支持 致病力 感染 细菌学（+）+临床支持,PK / PD 主要参数,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,AUC,BC,MIC：为MIC90值,PK/PD应用,抗生素后效应(PAE),指体内药浓度虽已MIC, 仍在一定时间内发挥持续抑菌作用 氨基甙类：体内4-8h对金葡，肺炎克雷伯 铜绿假单胞仍有作用 大环内酯类：体内3-3.5h，对流感杆菌， 肺炎链球菌，化脓链球菌仍有作用,早期恰当强有力的抗生素治疗,短疗程 在可能情况下降阶梯,“降阶梯治疗”,早期效有抗生素治疗：黄金6小时,低血压发生后第1h内接受有效抗生素治疗者：存活率79.9% 低血压发生后接受有效抗生素每延误1h：存活率平均降低7.6%,经验性抗菌药物选药依据,院内或院外感染，最可能的致病菌 本地区及所在医院细菌的耐药性动态 所选抗菌药物是否对可能的致病菌有效 抗菌药物药动学/药效学基本知识如半减期、到达病灶的浓度 是否已用过抗菌药物，无效的原因 是否存在免疫功能低下 有无肝、肾功能减退 是否危重病人
