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1、Page 1,药物不良反应的概述,1.药物不良反应（ADR)：合格药品在正常用法用量下，出现的与 用药目的无关的或意外的有害反应为了防治、诊断疾病或改变人体的生理功能，人在正常用法用量下服用药品所出现的非期望的有害反应。 2. ADR的严重性： 美国：每年200万人因ADR而病情恶化； 每年约11万人死于ADR。 中国：2000年19万人死于ADR。 WHO:全世界的死亡病例，50%死于 ADR。,Page 2,药物不良反应的概述,3. ADR发生的原因： 药物作用的多样性； 用药机体的个体差异； 临床试验的局限性。 时间短、人数少、有并发症者不得 参与、不允许合并用药。 4. ADR的分类：
2、 （1）与药理作用相关类副作用、毒性反应、后遗效 应、继发反应、致畸反应 （2）与机体反应相关类：超敏反应： 特异质反应 、 高敏性,Page 3,药物不良反应的概述,（3）与长期连续用药相关类：药物依赖性、致癌、致突变、停药反应 、耐受性 5.ADR的诊断 用药与发病有因果关系： 用药反应时间顺序合理； 该反应与已知的ADR相符合； 停止用药后反应停止； 重新用药后反应再现； 无法用病人的疾病解释。,Page 4,药品不良反应（ADR）监测的起源,美国1906年纯净食品药品法 针对假冒伪劣药品、食品等，要求药物纯净无污染，并未对上市后药品的有效性和安全性作进一步要求。 美国1938年食品、药
3、品、化妆品法 规定上市前必须进行毒性试验，提高了上市前的审批标准,Page 5,药品不良反应（ADR）监测的起源,美国1954年 、英国1964年 、瑞典1965年、法国1973年 、日本1965年建立ADR报告制度，较早建立ADR报告制度的还有澳大利亚、加拿大、 荷兰、新西兰、德国等国家。 例如：美国医学会建立了针对某些药物的重症血液病报告制度，英国药品安全委员会的黄卡制度（自愿报告制度）。,Page 6,我国ADR监测的发展历史,我国不良反应监测工作始于80年代。药品毒副反应报告制度，后改为药品不良反应监察报告制度 上世纪八十年代末九十年代初，卫生部药政局和医政司先后在北京、上海等地区共十
4、四个医疗单位进行药品不良反应监测工作试点,Page 7,1989年，卫生部药品不良反应监察中心成立 1998年3月，加入WHO国际药品监测合作计划组织 1999年，卫生部药品不良反应监察中心并入国家食品药品监督管理局药品评价中心，改为国家药品不良反应监测中心 1999年11月，法规依据的颁布 药品不良反应监测管理办法（试行）,Page 8,2001年11月，国家药品不良反应信息通报制度和各地药品不良反应病例报告情况通报制度建立 2001年12月1日开始实施新修订的药品管理法第71条明确提出“国家实行药品不良反应报告制度”,Page 9,2003年8月18日，药品不良反应信息通报 正式面向社会公
5、开发布 2003年11月，在5个地区测试成功的基础上，国家药品不良反应远程信息网络开通，目前正在部分地区开展试运行 2004年3月4日，修订后的药品不良反应报告和监测管理办法正式颁布实施,Page 10,我国目前的ADR监测只收集病例资料，没有人群数据，尚不能计算ADR的发生率，十分有必要建立健全医院的病历和处方登记报告系统，并与ADR监测资料链接，获得真实可靠的发生率。,Page 11,药品不良反应监测的概述,药品不良反应报告和监测 是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。 WHO药品不良反应监测合作中心对“Pharmacovigilance” 的定义为：Pharmacovigila
6、nce is concerned with the detection,assessment and prevention of adverse reactions to drugs. WHO官员强调：药品不良反应预示着继续给药会有危险，需要预防或特定治疗措施，或减少剂量，乃至停药。,Page 12,本世纪国外发生的重大药害事件,年代 地区 药物 用途 毒性表现 受害人数 1890 欧美亚 甘汞 通便、驱虫、 汞中毒 死亡儿童 1950 制牙粉 585人 1900 欧美 蛋白银 消毒、抗炎 银质沉着症 1949 100人 1930 各国 醋酸铊 头癣 铊中毒 半数用药者 1960 死亡(1万人
7、) 1922 各国 氨基比林 退热、止痛 粒细胞缺乏 死亡2082人 1970 1940 各国 硫代硫酸 风湿病、哮喘 肝、肾、骨髓 约1/3用药者 金钠 损害 1935 欧美 二硝基酚 减肥 白内障 近万人失明 1970 死亡9人 1937 美 磺胺酏 抗菌消炎 肝肾损害 358人中毒 (含甘二醇) 107人死亡 1953 欧美加 非那西丁 止痛退热 肾损害、溶血 肾病2000人 死亡500人,Page 13,药品不良反应的危害,美国1994年住院病人严重ADR占6.7%，致死ADR占0.32% （106000） ；药源性死亡高居美国人口死亡的第4-6位，仅次于心脏病（743460）、癌症（
8、529904）、中风（150108）和肺部疾病（101077）。,Page 14,ADR致死人数在2001年我国军队人员住院死亡谱中位列第二. 2001年军队人员住院死亡谱排序: 恶性肿瘤:1025人, ADR: 958人, 心血管病: 312人, 脑血管病: 240人, 支气管炎: 139人.,Page 15,ADR监测方法,自愿报告制度（spontaneous reporting system; SRS） 义务性监测（mandatory or compulsory monitoring） 重点医院监测（intensive hospital monitoring） 重点药物监测（intens
9、ive medicines monitoring） 速报制度（expedited reporting） 药物流行病学研究方法（pharmacoepidemiology）,Page 16,一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用,药物流行病学：应用流行病学方法来研究药物的使用、效果和不良反应。药物引起的不良反应在性质上亦属一种流行病。 流行病学常用的方法有以下几种: 1 病例报告法：就是简单的每个病人用药及患有某种疾病的报告。 优点：可为更严密的研究方法提供某些假说。 缺点：本身不能为接触药物与发生事例之间提供建立相关的证据。,Page 17,一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计
10、中的应用,2 相同病例系列法：是一系列接触某同一药物的病人(例如口服避孕药),或患有同一疾病(例如心肌梗死)病人的一系列报告。 优点：可以推测分别是典型用药者或典型某种疾病患者。 缺点：不能从此系列得出结论说他(她)们的共同特点单纯是接触该药物或所患疾病为唯一致因。,Page 18,一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用,3 长期趋势的分析(Analysis of secular trends) ： 是指一种所谓原因的趋势与一种所谓效果的趋势之间的对比。 优点：虽然平行相关的趋势是提供了一种相关因果的证据。 缺点：不能排除其它许多因素中的某几项非致病因素,因为有时也可看到有平行相关
11、的趋势。 4 队列研究(Cohort Studies) ： 是将样本分为两个组,一组为暴露于某一药物的患者,另一组为不暴露于该药物的患者,进行观察,验证其结果的差异,即不良事件的发生率或疗效。,Page 19,一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用,（1）前瞻性队列调查：是从现在时点起,对固定人群的观察。在药物不良反应监测中较常用。 优点:可收集到所有的资料。病人的随访可持续进行。可估计相对和绝对危险度。假设可产生,亦可得到检验。 缺点:资料可能偏性。容易漏查。假若不良反应发生率低,为了得到经得起统计学上检验的病例数,就要扩大对象人群或延长观察时间,但有时不易做到。费用较量高。 （
12、2）回顾性队列调查。,Page 20,一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用,5 病例对照研究(Case Control Studies) ： 是对比有某病的患者与未患病的对照组的研究,其目的是为找出两组先前的药物暴露的差异。 优点：能迅速进行,且费用不高。 缺点：易出现资料的偏差。在资料不全时,难以选择对照。 在进行病例对照研究时,应注意以下几个方面: (1)正确选定所要研究的因素。调查是否成功,关键在于有无把真正的病因包括在内,所以对可能起作用的因素要多选几个,但也不要太多。,Page 21,一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用,(2)病例的选择。选择病例时疾病的
13、定义应清楚明了,这样才能收集典型病例。诊断应准确无误,如是癌症,就要有病理诊断。 (3)对照组的选择。正确选择对照组是回顾性调查成功的关键之一。常用配对法选择对照。对照者除没有患所研究的疾病(不良反应)外,其它方面的特性如年龄、性别、职业、习惯等也应该一致或相似,即所谓均衡,只有均衡的两组才是可比的。 (4)资料的收集。资料来源有直接索取；各种记录的利用；数据库的利用；通过面谈、电话、通讯等方式直接对研究对象索取资料即直接索取。,Page 22,一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用,（5）资料的分析即进行相关检验。方法如下。 药物 病例 对照 合计 + a b a+b - c d
14、 c+d 合计 a+c b+d a/a+c与b/b+d比较,如差异有显著性(p0.05),药物与疾病相关。除此以外还可推论相对危险性a/a+b与c/c+d比较。,Page 23,一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用,(6)结果的解释。如果一个相关不可能是巧合,方法学上也没有什么问题,那么可以考虑可疑药物与不良反应之间有因果关系。 如果以下几种情况存在,因果关系基本可以确定: 相对危险性大； 不同研究有相同的发现； 有剂量效应关系或时间效应关系； 与实验研究的结果一致。,Page 24,一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用,6 随机化临床试验(Clinical Trials) ： 是临床研究药物疗效及不良反应最常用的一种方法。 （1）临床对照试验为前瞻性研究,包括2(或3)个组,即治疗组和对照组(3个组时为安慰剂组及替代治疗组)。 （2）随机化对照临床试验是将受试者随机化、无偏倚地分配到治疗组及对照组中去。 随机化对照临床试验设计简
