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1、纵观历史 从百年胆固醇管理史看其本质,医学的认识规律,1854年，英国医生John Snow观察到霍乱的流行来源于百老大街（Broad Street）的水泵,1883年，德国科学家Robert Koch发现霍乱弧菌是霍乱的致病菌,控制霍乱大流行： 预防-水源控制，高温灭菌 治疗-补液，辅以抗生素,知其然 （现象）,知其所以然 （本质）,100多年前,1913年,1950年,1976年,1959年,1980年,1994年,2003年,1965年,1988年,胆固醇管理史,动物实验： 高胆固醇成功复制 AS动物模型,第一个饮食干预 的降胆固醇的实验启动,发现他汀,ATP I公布,4S：第一个 二级
2、预防研究,病理：AS斑块中 发现胆固醇,流行病学：证实胆固醇 与CHD密切相关,第一个药物干预的 降胆固醇的实验启动,他汀开始 应用于临床,ASCOT： 进一步拓宽 一级预防人群,百年胆固醇管理史：知其然知其所以然,100年前， 病理解剖发现动脉粥样斑块中含有胆固醇,1889年, Lehzen & Knauss 报道： 男童3岁起出现皮肤黄瘤,11岁突然死亡 尸体解剖发现大动脉及冠状动脉大量黄瘤样物质沉积,Lehzen, G., and K. Knauss. 1889. Ueber Xanthoma multiplex planum, tuberosum, mollusciformis. Vi
3、rchows. Arch. A. Pathol. Anat. Histol.116:85104.,1908 ，Pinkus & Pick 认为： 沉积在黄瘤和血管壁斑块中的脂质成分是胆固醇而不是甘油三酯 推测是血液中的胆固醇沉积到黄瘤和血管壁中,应用富含胆固醇饮食喂养兔可以诱导出动脉粥样硬化病变 无论大体及显微镜下均非常类似人类动脉粥样硬化病变,1.Anitschkow, N. N., and S. Chalatov. 1913. Ueber experimentelle Choleserinsteatose und ihre edeutung fur die Entstehung einig
4、er pathologischer Prozesse. Zentralbl. Allg. Pathol. 24:19. 2.Anitschkow, N. 1913. Ueber die Veranderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller holesterinsteatose. Beitr. Pathol. Anat. 56:379404.,高胆固醇饮食诱导动脉粥样硬化病变,内皮细胞,淋巴样 游走细胞,平滑肌细胞,富含 胆固醇 颗粒的 巨噬细胞,139天内喂食家兔82.7g纯胆固醇（葵花油），斑块中出现大量富含胆固醇颗粒的巨噬细胞,俄国病理学
5、家Antischkow,Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.,血清胆固醇 (mg/dl),每1000人中冠心病发病数,血清胆固醇 (mg/dl),多重危险因素干预试验(MRFIT) (n=361,662),50 40 30 20 10,流行病学：胆固醇水平与冠心病密切相关,0,25,50,75,100,125,150,204,205-234,235-264,265-294,295,10年冠心病死亡率 (死亡数/1000),150,250,200,300,F
6、ramingham研究 (n=5,209),病理学研究： 建立了“胆固醇AS冠心病”的生物学机制,LDL,Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,心肌梗死,AS,心绞痛,泡沫细胞,单核细胞,血管内皮,细胞粘 附分子,巨噬细胞,清道夫受体,氧化LDL,内弹力膜,平滑肌移行,平滑肌 分裂素,平滑肌增殖,细胞凋亡,LDL在AS发生发展过程中扮演重要角色,1. LDL沉积于动脉内膜下,2. 沉积于动脉内膜下LDL氧化修饰,在此基础上建立了动脉粥样硬化模式图,知其然 （现象）,小 结,
7、知其所以然 （本质）,动脉粥样硬化斑块中含有胆固醇 高胆固醇饮食能诱导动脉粥样硬化病变 流行病学明确胆固醇与冠心病密切相关,“胆固醇动脉粥样硬化冠心病”的生物学机制,早期降胆固醇治疗探索,胆固醇水平降低，降低冠心病的风险,高胆固醇血症患者,药物的安全性；长期应用对生存率的影响,？,洛杉矶退伍军人研究,世界卫生组织协作试验,TC6.97mmol/L (269mg/dl),1965年,氯苯丁酯,1973年,LRC-CPPT,考来烯胺,奥斯陆一级预防试验,1973年,TC233mg/dl,7.5-9.8mmol/l (290- 380mg/dl),TC高出普通人群1/3,饮 食 控 制,药 物,19
8、59年,他汀的发现，使胆固醇管理迈上新的台阶,1976年，日本生化学家Akira Endo试图寻找一种新的抗生素。在研究真菌代谢与胆固醇合成关系的过程中，首次从桔青霉菌(Penicillium Citrinum)提取液中获得美伐他汀(Mevastatin)，开启了他汀时代的序曲,20世纪80年代：动物实验和人体试验均证实，他汀类药物确实可以抑制胆固醇合成,针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照,早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率,1994 4S 1995 WOSCOPS 1996 CAR
9、E 1998 AFCAPS/TexCAPS LIPID,2005 TNT IDEAL,在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益,2006,SPARCL,证实了他汀在卒中二级预防的作用,2008,JUPITER,为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据,2009,ARMYDA-RECAPTURE,为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据,2001 MIRACL 2002 HPS PROSPER ALLHAT LLT 2003 ASCOT-LLA 2004 PROVE IT ALLIANCE CARDS A to Z,16年循证历程： 奠定了他汀在胆固醇管理、抗AS治
10、疗中的地位,纵观他汀的循证研究历程， 主要回答了三个问题,哪些人群能从他汀治疗中获益？,Lancet 1994;344:1383-89,该研究同时打消了对他汀长期应用安全性的质疑,1.00,0.90,0.80,0.70,0.60,0.50,0.00,0,1,2,3,4,5,6,(年),Log-rank p0.00001,Log-rank p0.00001,无主要CHD事件的患者百分比,A,B,1.00,0.90,0.80,0.70,0.60,0.50,0.00,0,3,4,5,辛伐他汀,安慰剂,辛伐他汀,安慰剂,1,2,6,4S：他汀循证的里程碑 首次证明降胆固醇治疗对冠心病患者的获益,35-
11、70岁心绞痛与心梗患者 (冠心病二级预防) TC 5.5-8.0mmol/L,入 选 人 群,(年),无任何CHD事件的患者百分比,34%,27%,主要终点： 非致死性心肌梗死和致死性冠心病,主要终点事件累积发生率 (%),降压药阿托伐他汀,降压药安慰剂,P=0.0005,3.0,1.9,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,高血压合并3 个危险因素； TC6.5mmol/L（按当时指南为血脂正常）； 无冠心病（冠心病一级预防）,LDL-C,基线 132mg/dl(3.44mmol/L),89mg/dl (2.32mmol/L) 实验结束时,0,1
12、,2,3,入 选 人 群,4,3.0,1.9,ASCOT研究： 心血管获益人群进一步拓展至一级预防,无CAD史 男性50岁；女性60岁 LDL-C 130 mg/dL CRP 2.0 mg/L,入选患者,N Eng J Med 2008;359:2195-207,LDL-C 50%,55mg/dl (1.842mmol/L) 实验结束时,基线 108mg/dl(2.80mmol/L),入 选 患 者,JUPITER：血脂不高的低危患者(一级预防)，也能从他汀治疗中获益,安慰剂,瑞舒伐他汀,(年),累积事件发生率,0.06,0.04,0.02,0.00,0.08,0,1,2,3,4,44%,P0
13、.00001,主要终点：首次发生心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、 不稳定性心绞痛或动脉血管成形术的时间,BMJ 2009荟萃分析： 评价他汀对只有心血管危险因素人群的获益,Brugts JJ et al. BMJ 2009;338,10项他汀随机对照研究 70,388名有心血管危险因素但无冠心病的患者 (一级预防) 平均随访4.1年,他汀用于只有危险因素人群的一级预防， 显著延长寿命，降低CV风险,Brugts JJ et al. BMJ 2009;338,全因死亡 OR 0.88 (95% CI 0.81-0.96),主要脑血管事件 OR 0.81 (95% CI 0.71-0.93
14、),冠脉事件 OR 0.70 (95% CI 0.61-0.81),肿瘤 OR 0.97 (95% CI 0.89-1.05),阵线前移， 临床实践中他汀治疗人群正在不断拓展,ACS,CVD人群,高危人群,普通人群,抗动脉粥样硬化,他汀治疗的获益人群：目前观点 (ESC 2010),Statins prevent CHD in all, except: People on hemodialysis (肾脏透析的患者) Severe heart failure (严重心衰) Statins do not prevent: Progression of aortic valve stenosis
15、(主动脉瓣狭窄) Osteoporosis (骨质疏松) Alzheimer dementia (阿尔茨海默病) Cancer (癌症),Slides from ESC 2010,纵观他汀的循证研究历程， 主要回答了三个问题,哪些人群能从他汀治疗中获益？,何时启动胆固醇管理？,冠心病人群（二级预防）的探索,CARE,LIPID,TNT,他汀种类,基线LDL-C水平,辛伐他汀,187 mg/dL,普伐他汀,150 mg/dL,普伐他汀,139 mg/dL,阿托伐他汀,98 mg/dL,4S,目前临床中对冠心病患者，胆固醇水平不再是启动他汀治疗与否的决定因素,一级预防人群？,入选人群,HPS研究：血脂不高的心血管高危患者 应用他汀，显著获益,主要心血管事件 发生率,冠心病死亡率,与安慰剂相比，他汀组，主要心血管事件显著降低24%；冠心病死亡降低18%,冠心病及非冠心病的心血管高危人群；TC3.5mmol/L（135mg/dl）；61%的患者为高血压患者,这种获益于基线胆固醇值无关 (包括LDL100mg/dl的患者),Lancet 2002; 360: 722,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,辛伐他汀更好,安慰剂更好,3.5,3.03.5,3.0,LDL
