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1、个体化抗栓治疗 的临床研究,南京大学医学院属鼓楼医院 神经科 徐运,研究内容,卒中患者特殊人群的rt-PA溶栓 基因多态性与氯吡咯雷抗血小板作用,NINDS-I,II: The National Institute of Neurological Disorders And Stroke rt-PA stroke Study Group: Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. Intravenous rt-PA : within 3 hours 2. ECASS-III: European Cooperative Acu
2、te Stroke Study Intravenous rt-PA : within 4.5 hours 3. IST-3: The third international stroke trial Intravenous rt-PA : within 6 hours,The New England journal of medicine 1995 The New England journal of medicine 2008 Lancet 2012,研究背景1,rt-PA静脉溶栓重要的循证学依据,合并特殊病史（房颤、恶性肿瘤、脑动脉夹层、 近期手术史等等）； 2. 合并影响预后的高危因素（
3、高血糖、高血压、意识障碍、癫痫、抗凝或抗血小板药物的应用等等）； 3. 其他（年龄、小卒中、严重卒中、后循环卒中、溶栓药物剂量、扩大时间窗等等）。,Archives of neurology.2011; Stroke.2012; Neurology.2012,研究背景2,rt-PA静脉溶栓有效性和安全性影响因素,卒中发病后6小时内给予rt-PA，显著增加随访结束时存活和无残障(mRS 02)患者比列,其中发病后3小时内接受rt-PA的患者获益最大。 80岁以上患者的获益与80岁及以下患者的获益相似，尤其是早期治疗时。,Recombinant tissue plasminogen activat
4、or for acute ischaemic stroke: an updated systematic review and meta-analysis Lancet. 2012 Jun 23;379:2364-72.,研究背景3,最新荟萃分析结果,3h内合并房颤缺血性卒中患者较未合并房颤患者静脉溶栓后整体预后差； 2. IST-3亚组分析，合并房颤缺血性卒中患者无论溶栓与否，预后都差于无合并房颤患者，其溶栓后获益至少不差于无房颤患者,J Neurology 2010 Stroke 2012 Lancet 2012,研究背景4,房颤脑栓塞rt-PA静脉溶栓循证医学,加拿大卒中登记中心2003
5、-2008年12 686 急性缺血性卒中患者，其中2185 (17.2%) 伴有房颤； 溶栓对无房颤患者预后好， 但对房颤患者无益 (relative risk, 0.91; 95% CI, 0.711.17). 与无房颤患者相比，合并房颤患者溶栓后增加颅内出血风险 (16.5% vs11.6%; relative risk, 1.42; 95% CI, 1.051.91)。,Saposnik G, et al. Stroke 2013,研究背景5,房颤脑栓塞rt-PA静脉溶栓, 缺血性卒中伴有意识障碍的患者神经功能缺损严重（NIHSS），致残率、死亡率高，预后差。 目前缺乏rt-PA静脉溶栓
6、治疗伴有意识障碍的脑梗死的临床研究资料。 溶栓指南-对这一特殊人群尚无明确指南,合并意识障碍患者溶栓,研究背景6,1、回顾性分析江苏省内8家医院（2009-2011年） 2、136伴有意识障碍的脑血栓形成患者 3、rt-PA 0.9mg/kg静脉溶栓70例 4、非溶栓66例,伴有意识障碍患者的溶栓安全性和有效性,研究（一）,研究方法,江苏省卒中研究协作组,意识障碍患者的rt-PA溶栓研究,CNS Neuroscience & Therapeutics. 2013, 19:48-52. IF:4.443,南京大学医学院附属鼓楼医院 南京医科大学附属明基医院 扬州大学附属苏北人民医院 徐州医学院附
7、属徐州中心医院 南京医科大学附属第二医院 南京医科大学附属第一医院 淮安市第一人民医院 南京中医药大学附属江苏省中医院,本项研究参加单位,年龄大于18岁 确诊为导致明显神经功能缺损的缺血性卒中 发病4.5小时以内 CT或者MRI已排除颅内出血 入院时有意识障碍（GCS 评分15）,入组标准,神经系统症状、体征非常轻微或者自动消失 既往颅内出血史 近三个月有脑梗死，心肌梗死或者头颅外伤史 近三周内有胃肠或者泌尿系统出血 近两周内进行过大的外科手术或者严重创伤 近一周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺。 入院前48小时内接受过肝素治疗，APTT超出正常范围 已口服抗凝药，且INR1.5 血小板计数
8、400 mg/dL; 血压：收缩压185 mm Hg, 舒张压110 mm Hg; 妊娠,排除标准,（2009 to 2012-2月）,研究结果-基线资料对比,江苏省卒中研究协作组,rt-PA溶栓组和对照组相比，基线资料几乎没有统计学差异。,研究结果-基线资料对比,江苏省卒中研究协作组,rt-PA溶栓组3个月时的神经功能转归明显优于对照组,研究结果-有效性指标,单向有序资料的MannWhitney U检验，P=0.042 0.05,江苏省卒中研究协作组,有序分析显示，3个月时mRS评分的构成比有统计学差异。,研究结果-有效性指标,江苏省卒中研究协作组,rt-PA溶栓组和对照组相比，死亡率和出血
9、率没有统计学差异。,研究结果-安全性指标,对伴有意识障碍的急性卒中患者溶栓， 3月后神经功能恢复优于对照组 rt-PA溶栓组和对照组相比， 死亡率和出血率没有统计学差异。,结论,1、前瞻性、对照、开放性多中心研究 江苏省内15家医院（2010-2012年） 2、随机入组267房颤脑栓塞患者，分为溶栓和非溶栓组 3、rt-PA 0.9mg/kg静脉溶栓151例 4、非溶栓116例 5、安全性：颅内出血和死亡率 6、有效性：7、14天和3月随访，mRS,1、研究rt-PA脉静溶栓房颤脑栓塞的有效性和安全性 2、分析rt-PA脉静溶栓对合并房颤患者安全性的独立危险因素,研究（二）,研究方法,南京大学
10、医学院附属鼓楼医院 扬州大学附属苏北人民医院 南京医科大学附属明基医院 苏州大学第二附属医院 苏州大学第一附属医院 淮安市第一人民医院 南京医科大学附属第一医院 徐州医学院附属徐州中心医院 江苏大学附属医院 江阴市人民医院 徐州医学院第二附属医院 连云港市第一人民医院 徐州医学院第一附属医院 南京医科大学第二附属医院 南京高淳医院,本项研究参加单位（15家医院）,Unpublished 临床研究注册： ChiCTR-TRC-13003024,年龄大于18岁 确诊为房颤性脑栓塞 发病4.5小时以内 CT或者MRI已排除颅内出血 签署知情同意书（不管是否同意溶栓者）,入组标准,神经系统症状、体征非
11、常轻微或者自动消失 既往颅内出血史 近三个月有脑梗死，心肌梗死或者头颅外伤史 近三周内有胃肠或者泌尿系统出血 近两周内进行过大的外科手术或者严重创伤 近一周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺。 入院前48小时内接受过肝素治疗，APTT超出正常范围 已口服抗凝药，且INR1.5 血小板计数 400 mg/dL; 血压：收缩压185 mm Hg, 舒张压110 mm Hg; 妊娠,排除标准,两组基线对比研究,研究结果1,两组基线对比研究,两组基线对比研究,两组基线对比研究,两组基线对比研究,两组基线对比研究,结果2：非溶栓与溶栓组有效性和安全性的比较,结果3：多因素回归分析,predict prim
12、ary outcome (mRS 0-1) for stroke patients with AF,结果4：亚组分析,结论1：房颤脑栓塞rt-PA静脉溶栓,两组基线水平：除溶栓组吸烟者多于非溶栓组 （P=0.000）外，其他一般人口学资料两组 无统计学意义（P0.05) 有效性：房颤脑栓塞溶栓组疗效优于非溶栓组 安全性：溶栓组颅内出血和症状性颅内出血多于 非溶栓组（P0.05），但3月死亡率两组无 统计学意义,结论2：影响溶栓预后的亚组分析,溶栓较非溶栓获益更多: 伴有心衰患者 血压140mmHg NIHSS10,研究内容,卒中患者特殊人群的rt-PA溶栓 基因多态性与氯吡咯雷疗效,基因多态性
13、对缺血性卒中 急性期氯吡咯雷治疗有效性的研究,Xu Y* ，Stroke. 2013 .,基因多态性与氯吡咯雷作用,氯吡咯雷治疗的个体化差异,氯吡格雷和阿司匹林（ASA）是目前最广泛应用于临床的抗血小板药物； 4-30%服用氯吡格雷无效； 抗血小板治疗具有个体差异性； 基因多态性对急性期缺血性卒中氯吡格雷治疗是否有影响尚无人报道。,研究背景,可能有影响的他汀类药物,CYP3A4的反应底物： 不仅依赖于CYP3A4代谢，并且与CYP3A4有很高 的亲和性，与氯吡格雷构成了底物竞争抑制的关系。 阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀。 不依赖于CYP3A4代谢： 氟伐他汀（来适可）、瑞舒伐他汀（可定 ）、
14、 普伐他汀（普拉固 ）,研究背景,基因多态性对氯吡咯雷治疗急性缺血性卒中疗效的影响 1、基因多态性与血小板聚集率改变的相关性； 2、生化型氯吡咯雷抵抗与神经功能的相关性； 3、基因表型对合并他汀类用药的影响；,研究目的和内容,1、随机入组、动脉硬化性脑血栓形成患者、知情同意； 2、氯吡咯雷75mg/日，持续3月； 3、血小板聚集诱导试验（治疗前后7天）； 4、PCR技术和基因序列测定； 5、NIHSS和mRS评分（治疗前、治疗后14、90天）； 6、统计方法：两组比较用独立t 检验，两组以上采用 单因素和多因素方差分析。,研究方法,CYP2C19 （G636G、G681G）,快代谢型 1*/1
15、* 636 GG、681 GG 中间代谢型 1*/2* GG GA 1*/3* GA GG 慢代谢型 2*/2* GG AA 3*/3* AA GG 2*/3* GA GA,CYP3A4 基因 （CC、CT、TT） P2Y12 C34T基因 （CC、CT、TT） P2Y12 G52T基因 （GG、GT、TT）,本研究涉及的基因,CYP2C19,正常人,氯吡格雷抵抗,测序方法,894 CT位点,CYP3A4,P2Y12,P2Y12,CYP2C19,氯吡格雷抵抗患者为单一条带，不能被酶切,氯吡格雷抵抗患者可被酶切，产物为两条带,PCR方法,花生四烯酸、胶原诱导：阿斯匹林 腺苷诱导： 潘生丁,西洛他
16、唑 ADP诱导：氯吡格雷,血小板试验,病人基本情况,研究结果,*p0.05 VS EM/GG group; #p0.05 VS GT group,CYP2C19, CYP3A4, P2Y12 对ADP诱导的血小板聚集的影响,P 0.2 by Univariate Analysis Entered in Multivariate Models,氯吡咯雷抵抗的独立预测因素,氯吡咯雷抵抗的独立预测因素 Binary Logistic Regression Analysis.,R=resistance, N= no resistance,CYP2C19 基因多态性与氯吡格雷抵抗,The outcome of patients in which mRS score 2 is considered poor.,氯吡咯雷抵抗对患者预后的影响,致谢,致谢,谢谢！,
