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1、多发性硬化,首都医科大学宣武医院神经内科 董会卿,一、定义,多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种由自身免疫功能异常而引起慢性疾病。病理上以中枢神经系统多处白质的炎症、脱髓鞘和胶质瘢痕（硬化）为特征。临床上病程变化不定，从良性的、几乎无症状到快速进展并且残疾。大多数病人以缓解复发为特征。最初复发的恢复几乎是完全性，但接下来逐渐出现神经功能残疾。因此，病变在空间上和时间上都是多发的。,二、发病率和流行病学,发病年龄：最早3岁，最大67岁；高峰在2030岁，极少始于10岁之前和60岁以后。 男女之比：1：1.43.1。 地理分布：南半球和北半球随纬度增加发病频度均增加，但纬
2、度在65度以上的地区趋于下降。 人种：白种人风险性最高。 Faroe岛：发生流行。 患病率：英国患病率在90200/10万，德国为63/10万，美国在45200/10万，澳大利亚在1174/10万，日本在0.910/万，印度0.21.3/10万，科威特1986年为8.3/10万，2003年为2530/10万。,三、病因和发病机制,病因不清 遗传易感性：白人易感性最高。 自身免疫：以T细胞免疫为主的自身免疫功能异常。 病毒感染：动物中为Theiler病毒；人类中疱疹病毒6（HHV-6），EB病毒（EBV） ，嗜人T细胞病毒I型。 其他因素：雌激素、尿酸、血脂等。,四、病理,病灶中髓鞘不同程度的破
3、坏。 神经原损伤程度较小。 胶质细胞增生（硬化）。 少数病灶损害严重时累及基质而形成囊腔。 疾病后期可出现脑或脊髓的萎缩。 病变区与周围正常组织界限分明的特征。,五、临床症状和体征,常见的症状和体征。 相关的症状和体征。 极少相关的症状和体征。 症状和体征的易消失性。 发作、复发和缓解的定义。 临床类型 特征性的体征。,常见的症状和体征,运动：肌无力、痉挛状态、反射（反射亢进、病理征、腹壁反射消失） 感觉：震动觉/位置觉障碍、痛觉温觉或触觉障碍、疼痛、Lhermitte征。 小脑：共济失调（肢体/步态/躯干）、震颤、眼震（脑干或小脑）、构音障碍、Charcot三联征（构音障碍、震颤、失调步态）
4、 颅神经/脑干：视觉受累、眼球运动障碍、第V/VII/VIII颅神经损害、球麻痹、眩晕。,自主神经：膀胱功能障碍、直肠功能障碍、性功能障碍、其他（出汗和血管功能障碍） 高级皮层功能障碍：抑郁、欣快、认知异常 混杂因素：疲劳,相关的症状和体征,癫痫发作 头痛 三叉神经痛 发作性瘙痒 舞蹈症/手足徐动症 肌阵挛 半侧面肌痉挛,限局性肌张力障碍 周围神经损害 不宁腿 歇斯底里,极少相关的症状和体征,失语 嗅觉丧失 呃逆 耳聋 Horner征,心律失常 急性肺水肿 丘脑下部功能障碍 发作性睡病,症状和体征的易消失性,常见于视觉症状或感觉症状，可能仅持续数秒钟或数小时。感觉症状的游走性。 由于这些症状的
5、短暂性和奇异性，在更明显的症状出现之前，常被认为是癔病的发作。,发作、复发和缓解的定义,发作：某一症状或体征必须持续24h或 以上； 复发（两次发作间期的时间确定）：从一次发作开始计算到另一次发作开始必须大于或等于30d。 缓解：目前临床上对缓解的持续时间很难达成一致性。,临床类型,复发缓解型(relapsing-remitting MS, RRMS)：临床呈急性发作，在数天或数周（治疗或非治疗后）后病情趋于缓解，临床神经功能几乎完全恢复。 继发进展型(secondary progressive MS, SPMS)：常在RRMS的基础上，每次发作后临床神经功能不能完全恢复，神经功能呈阶梯样减退
6、。 原发进展型(primary progressive MS, PPMS)：临床发病后病情呈进行性发展，神经功能进行性减退。 进展复发型(progressive-relapsing MS, PRMS)：在病情进行性发展的基础上，患者仍有发作。此类型相对较少。,特征性的体征,核间性眼肌麻痹 Lhermitte征,六、实验室检查,MRI、脑脊液免疫学检查及诱发电位仅作为确定诊断补充依据。 尤其是MRI在诊断MS患者能够提供客观的独特的敏感性和病理解剖改变。其次是脑脊液检查反应炎症和免疫学改变。诱发电位（VEP）提供了损害的改变。,MRI,成像方法：T1、T2、FLAIR、DW、DTI、MR波谱分析
7、。 强化病灶：活动病灶的表现 90%的患者可见到典型的T2像异常 空间或时间多发的诊断标准,MRI空间多发的诊断标准,、至少有1个强化病灶或有9个T2高信号病灶。 、小脑幕下至少有1个病灶。 、皮质下弓状纤维处至少有1个病灶。 、脑室周围至少有3个病灶。 以上每1个病灶至少要大于3mm以上。在以上4条标准中必需同时满足3条或以上时，才能符合MRI空间多发的诊断标准。,MRI时间上复发的诊断标准,、在临床起病后3个月或3个月以上，第1次检查MRI显示仍有病灶强化者，考虑时间上复发。如果MRI没有强化病灶，3个月后再次进行MRI检查，显示有新发的T2病灶或新的强化病灶时，仍符合时间上的复发。 、临
8、床起病后3个月内首次检查MRI，但起病后3个月或3个月以上行再次的MRI检查显示有新的病灶强化者，考虑复发。如果MRI没有强化病灶，3个月后再次进行MRI检查，显示有新发的T2病灶或新的强化病灶时，仍符合时间上的复发。 以上2条标准中满足任何1条时，即符合MRI时间上复发缓解的诊断标准。,CSF,蛋白：正常或50%的患者中轻度增高 葡萄糖：正常 淋巴细胞：66%的患者正常，余520个/dl IgG：大约70%升高 IgG合成增加： 90%患者为3.3mg/dl 高IgG指数：90%的患者为0.7 IgG寡克隆带：见于90%患者 MBP：正常小于1ng/Ml，80%的患者升高,诱发电位（EP）,
9、VEP：85%确诊和58%疑诊为MS的患者异常，双眼P100潜伏期异常 BAEP：检测桥脑病变，67%确诊和41%疑诊为MS的患者异常 SEP：77%确诊和67%疑诊为MS的患者异常,七、诊断标准,2000年7月（伦敦）多发性硬化国际协作组，在参考Poser的诊断标准上，结合近年来临床诊断多发性硬化的研究进展，制定了新的临床诊断标准（McDonald标准）,第一种临床相,有2次或2次以上发作；临床表明有2个或2个以上系统的损害。,不需辅助资料,第二种临床相,有2次或2次以上发作；临床表明有1个系统损害,MRI符合空间多发的标准 或MRI提示有2个或2个以上病灶同时CSF有OB或IgG指数增高
10、或经随访后提示有与新病灶相关的发作；,第三种临床相,有1次发作；临床表明有2个或2个以上系统损害,MRI符合空间多发的标准； 或临床提示有第2次发作；,第四种临床相,有1次发作；临床表明有1个系统损害（单发综合征）,MRI符合空间多发的标准；或MRI提示有2个或2个以上病灶，同时 CSF有OB或IgG指数增高；同时伴有MRI时间复发标准；或临床提示有第2次发作；,第五种临床相,临床有缓慢进展的神经功能异常（提示MS）,CSF有OB或IgG指数增高， 同时MRI提示空间上有：1） 脑内有9个或以上的T2病灶；或2）脊髓内有2个或2个以上病灶；或3）脑内有48个病灶加上1个脊髓病灶；或4）VEP异
11、常加上脑内48个病灶；或小于4个病灶但有1个脊髓病灶；同时MRI符合时间上复发的标准，持续进展1年以上；,八、鉴别诊断,急性播散性脑脊髓炎 Lyme病 HIV相关性脊髓病 HTLV-1脊髓病 神经梅毒 PML SLE 结节性多发动脉炎 干燥综合征,白塞病 类肉瘤病 副肿瘤综合征 亚急性联合变性 中枢神经系统淋巴瘤 肾上腺脑白质营养不良 Arnold-Chiari畸形 遗传性痉挛性截瘫 其他因素：卒中、病毒性脑炎、颈椎病、肿瘤等,九、病程与预后,临床病程变化不定 良性MS患者仅占10% 原发进展型占5% 85%为SPMS，此类患者在疾病初期常为RRMS 目前仍无可靠的预后指标 发病10年后使70
12、%的患者不能从事全日制工作 MS本身极少引起死亡。死因常为并发症如误吸、肺炎、褥疮、泌尿系感染、自杀等 由于治疗和护理的进展，平均生存时间已从发病后25年提高到35年,十、MS的变异型,Marburg变异型：严重致残，在发病后一年内死亡。 Devic变异型：视神经脊髓综合征 Schilder病：是儿童期的暴发性MS Balo同心圆硬化：常发生在儿童期 亚急性播散性脑脊髓炎,十一、治疗,为神经内科医师提出了一个大的挑战 急性期治疗 缓解期治疗 对症治疗 治疗中存在的问题 治疗的基本原则 APBSCT治疗,急性期治疗,肾上腺皮质激素： 甲基强的松龙：剂量为1g/d，IV，连续57天， 接下口服强的
13、松并按计划逐渐减量，典型的减量方案如下：强的松80mg/d，持续4天，然后继以每天60mg、 40mg、 20mg、 10mg、 5mg各4天；然后5mg隔日服用，连续4次。减量计划是武断的，通常是凭经验来考虑的。 地塞米松：20mg/d，IV，68天，其后每隔45 天减量5mg/d，总疗程23周，减至5mg/d， 35天；后改用强的松30mg/d，口服，依据病情给予维持量。 ACTH：疗效差；目前主要用与预防肾上腺萎缩治疗 强的松：80mg/d，口服，68天，每周递1020mg/d，总疗程46周，依据病情减量，常用维持量为10mg/d。,大剂量丙种球蛋白治疗：疗效报道不一，费用较高。免疫球蛋
14、白0.4g/kgday, 连续应用5天（总量为12g/kg），静脉点滴。 原发进展型：米托蒽醌（Mitoxantrone）7.515mg，每周一次口服。 大剂量环磷酰胺(HDC)治疗:每日50200mg/Kg/day,疗程4天。 FINGOLIMOD（FTY720）：由一种真菌中药提取的一种新的强有力的免疫抑制剂，在结构上与鞘氨醇类似，可抑制异体的混合淋巴细胞反应以及异体反应性细胞毒性T淋巴细胞生成。临床主要应用于肾移植患者，最近有报道应用于RRMS患者，剂量1.255mg/日，口服。,缓解期治疗,免疫抑制剂： 硫唑嘌呤（Imuran）：12mg/kg 环磷酰胺：每日100200mg 环孢素A
15、：每日25mg -干扰素： -1b干扰素（Betaseron）：每次0.250mg，膈日皮下注射 -1a干扰素（Avonex）：每次30g，每周一次，IM -1a干扰素（Rebif）：每次22g或44g，每周3次，皮下注射 氨基酸聚合物（Glatiramer acetate，GA）：Copaxone或copolymer-I，每日一次，皮下注射,对症治疗,强直性痉挛：Baclofen 10mg/片 痛性痉挛：Tegretol、卡马西平、苯托英那 尿急、尿失禁：托特罗定（Detrol） 疲劳：金刚烷胺 抑郁：SSRI类 高压氧、血浆置换、针灸等,人单克隆抗体（MAbs）,一种高选择性的阻止靶细胞表
16、面特异性分子的抗体。从1975年应用于临床。 作用特点：1 Binding 2 Blocking 3 Signaling 免疫机制：1 Complememt-dependent cytotoxicity（CDC） 2 Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) 3 Phagocytosis,分类,Natalizumab(tysabri; anti-VLA-4AB): FDA批准上市，标准剂量300mg/次/月，用于RRMS患者的AFFIRM试验，观察2年，降低致残42%，降低复发率68%，减少CEL （强化病灶）92%。与-1a干扰素合用的SENTINEL试验，观察2年，降低致残24%，降低复发率55%，减少CEL （强化病灶）89%。 Alemtuzumab (CAMPATH-1H, ANTI-CD52AB): 作用迅速内，持续时间长月，首次剂量20mg/日，连用5天，静脉点滴，12-18个月后追加20mg/日，
