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1、病原生物学与感染性疾病I,上海市公共卫生临床中心感染科 黄 琴,霍 乱,cholera,掌握： 霍乱的感染过程和传播过程及流行病学特点； 发病机制和病理生理； 临床表现； 诊断及确诊依据；粪常规及培养 补液疗法； 病原治疗 熟悉：霍乱的预防,2019/4/23,2,学习大纲,男，52岁，市郊一农民，6月5日下午突然出现腹泻初呈黄色稀便，后呈水样、腹痛不明显，偶有恶心呕吐感，自测无体温，大便10-20次/日，自服黄连素无缓解。 6月6日腹泻次数明显加剧、伴有头晕 6月7日就诊时，T37.5 ，P112次/分，BP90/56mmHG ,声音嘶哑，眼眶凹陷，心肺听诊无明显异常，腹部平软，无明显压痛，
2、肠鸣音活跃，皮肤弹性差。 尿常规（-） 粪常规：粘液，少量白细胞 胸片：心肺未见明显异常 EKG：窦性心动过速 血常规： Hb 178g/L, WBC11. 3*109/L 中性86%,2019/4/23,病例一,2019/4/23,病例一,Q1：该患者的诊断 感染性休克？ 感染性腹泻？ 细菌性痢疾？ 霍乱？ ,Q2：支持诊断的依据 临床表现特点 流行病学资料 一般实验室检查 进一步检查,概述,霍乱 烈性肠道传染病 甲类传染病 国际检疫传染病 由霍乱弧菌引起,2019/4/23,5,历史,1.1884年Koch发现霍乱弧菌 2.1959年De发现肠毒素，花了75年时间 3.70年代开始推广口服
3、补液块 4.80年代制造由霍乱弧菌毒素分子B亚单位组成的口服霍乱疫苗,细菌学,霍乱弧菌的特点 G-，弧形或逗点状 运动活跃，呈穿梭状或鱼群样运动 碱性环境生长繁殖快 对干燥、加热、消毒剂敏感 自然环境中存活时间长,形态与染色,形状：弧形或逗点状 排列：“鱼群状” 染色性：G- 单端单鞭毛 菌毛,细菌毒素,霍乱弧菌的致病力：鞭毛运动、粘蛋白溶解酶、 黏附素；霍乱肠毒素；内毒素；代谢产物和其他毒素 其中霍乱肠毒素即霍乱毒素（cholera toxin，CT）在古典型、埃尔托型和O139血清型霍乱弧菌均能产生，可释放于菌体外 CT分子量为8.4kDa，不耐热，56度30分钟即破坏，有抗原性 CT是主
4、要致病因素 目前已知的最为强烈的致泻毒素,H抗原：特异性低，为弧菌属所共有,不耐热,O抗原： 特异性高，根据O抗原不同，将霍乱弧菌分为 三群,抗原结构和分型,O1群霍乱弧菌,O1型霍乱弧菌型的特异性抗原有A、B、C三种，其中A为O1群弧菌所共有，是群特异性抗原，而B、C为型特异性抗原。 小川型（Ogawa）含A与B抗原； 稻叶型（Inaba）含A、C抗原； 彦岛型（Hikojema）含A、B与C三种抗原。,流 行 病 学,从1817至1923年百余年里共发生6次世界性大流行，每次大流行我国都遭到侵袭，引起大小流行近百次(古典生物型) 1905年在埃及西奈半岛首次分离到埃尔托生物型霍乱弧菌。自1
5、961年起至今，已蔓延到全世界，称为霍乱的第7次世界性大流行. 1992年在印度、孟加拉等地由O139血清型引起霍乱爆发流行，有引起世界性大流行的趋向。,霍乱的流行环节,传染源,传播途径,易感人群,病人和带菌者为主要传染源 急性期大便可检出107-109/ml的细菌；排出液化便10-20L/d从而污染环境。 流行期重、中、轻及不显性感染分布分别为2%、5%、18%、75%。后者多作为传染源，流行意义大。,排菌时间 一般为5-6天，通常不超过14天或21天 第1周末70%不排菌 第2周末90%不排菌 第3周末98%不排菌,胃肠道传染病 粪-口途径传播 经水传播是最主要途径，常引起爆发流行 日常生
6、活接触和苍蝇传播,水流性传播 河井的表层水 矿泉水 商售瓶装矿泉水 家庭中的污染水 自来水污染,食物源性传播 米饭弧菌可快速繁殖，数小时内达10亿个细菌 B.01在酸性环境中不适生长故酸土豆和酸奶较米饭安全,人群易感性 普遍易感 隐性感染多，显性感染少 显性感染中，轻型多，重型少 一般估计：1/3为典型病例，1/3为轻型病例，1/3全无症状。 病后有一定的免疫力（产生杀弧菌抗体、凝集素抗体） 人工免疫（霍乱菌苗),保护率5070%，维持36个月 可发生第二次感染.对01群有免疫力者也不能保护免受0139感染，现有的霍乱菌苗不能对0139有保护作用,季节性：夏秋季为流行季节，高峰期79月 地区性
7、：沿江沿海地区发病较多 流行形式： 暴发型与慢性迁延散发型两种形式并存 扩散： 近程传播与远程传播,来势猛，传播快，散发，无家庭聚集现象 经水与食物传播，人群普遍易感 与Ol群及非Ol群其他弧菌感染无交叉免疫力 地区分布先沿海，后内陆，与埃尔托型霍乱相一致 病人与带菌者为传染源,发病机制与病理生理,发病与否取决于： 机体胃酸分泌程度 霍乱弧菌的数量和致病力,人体经口感染的霍乱弧菌，但当胃酸分泌减少或被高度稀释时，或因入侵的弧菌数量较多（108109），未被胃酸杀灭时，则霍乱弧菌可通过胃而进入小肠并保持其活力。在小肠的碱性环境中，其粘附于肠粘膜表面，迅速大量繁殖(一般致病菌量为107108ml肠
8、液)，从而产生外毒素性质的霍乱肠毒素，并释放内毒素。,霍乱弧菌通过定居因子粘附于小肠粘膜上并定居，其中以脂多糖、毒素协同调节菌毛A (TCPA)为主，另外血凝素、可溶性血凝素、鞭毛、外膜蛋白等均与弧菌的粘附和定居有关。 霍乱弧菌借鞭毛运动及其蛋白酶作用，穿过肠粘膜上粘液层，在TCPA和粘附因子作用下，粘附于小肠上段粘膜上皮细胞的刷状缘上，不侵入肠粘膜下层，在小肠碱性环境中大量繁殖，并产生霍乱毒素(CT)。,由于以霍乱肠毒素为主的致病物质对小肠(主要为十二指肠、空肠)粘膜和肠腺上皮细胞的作用，引起肠液的过度分泌，以至超过肠管再吸收的能力，结果出现水样腹泻而丧失大量水分和电解质。,霍乱毒素的作用,
9、霍乱的剧烈腹泻是由霍乱毒素所致。霍乱毒素(CT)，分子量84000的蛋白质，由1个A亚单位(CT-A)和5个B亚单位(CTB)组成。CT-A又分为Al及A2片段，Al是毒素的生物活性部分，具有毒素固有酶活性，A2片段起连接A1与B亚单位的作用；B亚单位为非毒素蛋白，是毒素与宿主细胞膜受体(神经节苷脂，GMl)结合的部分，当CT与GMl结合时，介导CT-A进人肠粘膜细胞内。,霍乱毒素的作用,A1片段具有二磷酸腺苷(ADP)-核糖基转移酶活性，可使胞质内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸分离出ADP核糖，转移到G蛋白，抑制G蛋白亚基的GTP酶活性，阻止GTP水解，导致腺苷酸环化酶持续活化，使三磷酸腺苷不断转化为
10、环磷酸腺苷(cAMP)。,发病机制,当细胞内cAMP浓度升高时，即发挥了第二信使作用，刺激隐窝细胞分泌水、氯化物及碳酸氢盐的功能增强，同时抑制绒毛细胞对钠的正常吸收，以致出现大量水分与电解质聚积在肠腔，形成本病特征性的剧烈水样腹泻。 霍乱毒素作用于肠道杯状细胞，使大量粘液微粒出现于粪便中，加之胆汁分泌减少，形成米泔水样大便。,CT的结构和作用部位,致病性,与小肠粘膜上皮细胞GM1神经节苷脂受体结合,毒性 作用,B亚单位与小肠粘膜上皮细胞GM1神经节苷脂受体结合，介导A亚单位进入细胞,致病机理,A亚单位裂解为A1和A2两条多肽，A1亚单位发挥毒性作用,胞内cAMP，导致肠腺上皮细胞分泌功能亢进，
11、分泌Na+、K+、HCO3-和水，大量水和电解质在肠腔堆积，引起剧烈腹泻与呕吐,G蛋白 Gs 活化腺苷酸环化酶,A1,B与细菌粘附有关 CT A毒素活性 AC活性增强 H2O、CL-、HCO3-分泌增强 Na+ 重吸收减少 大量水、电解质丢失 脱水、休克、急性肾衰,发 病 机 制,病理生理,霍乱剧烈的呕吐和腹泻，易发生水与电解质的紊乱。体内大量水和电解质丢失，严重失水可致循环衰竭，并可由此导致肾功能衰竭。脱水为等渗性失水，但血钾的丢失比体内血钠和血氯多，因此在有尿的情况下要及时补钾。缺钾可致心律失常，并能加重肾衰竭。由于腹泻大量丢失碳酸氢根，加上循环衰竭无氧酵解使乳酸增多而使机体出现代谢性酸中
12、毒。,病理解剖,死亡病人的主要病理变化为严重脱水现象：尸僵出现较早，皮肤干燥发绀，皮下组织及肌肉干瘪。内脏浆膜无光泽，肠内积满米泔状液体，胆囊内充满粘稠胆汁。心、肝、脾等脏器体积缩小，肾脏毛细血管扩张，肾小管浊肿，变性及坏死。其他脏器也见出血或变性。死于尿毒症者更为明显。,古典型、O139以重型较多，埃尔托型较轻。潜伏期一般为l-3日，短者3-6小时，长者可达7日。典型病人多为突然发病，少数病人在发病前1-2日有疲乏、头昏、腹胀、腹鸣等前驱症状。,典型病人的临床经过,1、泻吐期 2、 脱水期 3、 反应期及恢复期,泻吐期 剧烈腹泻和呕吐为本期特点.多数表现为先泻后吐。腹泻常为第一症状，多无腹痛
13、.无里急后重.大便性状初为黄稀便，后即为水样便，以后排出米泔样或洗肉水样，无粪臭，稍有鱼腥味，镜检无脓细胞. 除儿童时有低热外，一般无发热,脱水期由于严重泻吐引起水和电解质丧失，可出现以下表现 脱水：重者烦躁不安，口渴，眼窝深陷，声音嘶哑。腹下陷呈舟状，皮肤皱缩，湿冷且弹性消失，指纹皱瘪，酷似“洗衣工”手。甚至表情淡漠，神志不清。 极度脱水，血压下降。尿量减少,周围循环衰竭：由于血容量显著下降而导致失水性休克，血压下降，少尿或无尿。 肌肉痉挛：严重泻吐使大量电解质丢失（低钠、低钙），肌肉兴奋性增高，可引起腓肠肌及腹直肌痛性痉挛。 低钾：可出现四肢麻木、鼓肠、心律失常等表现及心电图改变。 酸中毒
14、：碳酸盐大量丢失，产生代酸。 此期一般为数小时至23日。,反应期及恢复期 脱水纠正后，大多数病人症状消失，尿量增加，体温回升，逐渐恢复正常。约13病人出现发热性反应，以儿童多见，其原因可能由于循环改善后残留肠毒素被吸收所致。发热持续13日可自行消退,临床表现（脱水轻、中、重分度）,表 现 轻 型 中 型 重 型 大便次数 10次以下 10-20次 20次以上 脱水（体重%） 5%以下 5-10% 10%以上 神志 清 不安或呆滞 烦躁，昏迷 皮肤 稍干，弹性稍差 弹性差 干燥 弹性消失，干皱 口唇 稍干 干燥，发绀 极干，青紫 前囟、眼窝 稍陷 明显下凹 深凹，目不可闭 肌肉痉挛 无 有 多
15、脉搏 正常 稍细、快 细速或摸不到 血压 正常 90-60mmHg 1.040,临床类型,1.无症状型：为健康带菌者 2.轻型：与急性胃肠炎相仿，无脱水表现 3.中型：有轻、中度脱水，体液丧失分别为5%及6-9% 4.重型：重度脱水，丧失体液10%以上 5.暴发型：起病急，不待典型泻吐症状出现，即已休克 (干性霍乱),临床诊治要点,1. 注意起病情况，吐泻先后 2. 详细问泻吐物性状，次数，量及尿量 3. 详细问泻吐时有无腹痛，里急后重和发热 4.检查脱水程度 5.注意脉搏，血压，呼吸，有无循环衰竭或尿毒症表现，如有病情变化，注意动态变化,实验室检查,血液检查: 血液浓缩，使红细胞压积和血浆比重升高。RBC可达6.0l09/L，WBC也可增至10一30l09/L，分类中可见中性粒细胞及大单核细胞增多,实验室检查,尿液检查: 少数可见红、白细胞、蛋白及管型 粪便检查（最重要） 血清学检查： 双份血清滴度增加4倍有诊断意义,粪便检查,常规： 1/2有粘液，镜检见少数白细胞 大便细菌学检查： (1)粪便直接检查： 涂片染色，能见到排列呈鱼群状的革兰阴
