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1、1,第三十六章,抗菌药物概论 Introduction to antibacterial drugs,2,抗菌药物的常用术语,抗菌药物的作用机制,本章主要内容,细菌耐药性,抗菌药物合理应用原则,3,化学治疗(chemotherapy，化疗）：对所有病原体，包括微生物，寄生虫，癌细胞所致疾病的药物治疗。 药物分类 抗微生物药( 抗菌，抗病毒，抗真菌) 抗寄生虫药 抗肿瘤药,化疗药物分类,4,病原微生物,抗微生物药,抗菌作用,耐药性,抗病能力,致病作用,不良反应,体内过程,机 体,机体、抗菌药物 及病原微生物的相互作用关系,5,第一节 抗菌药物常用术语,抗菌药物(antibacterial dru
2、gs)：能抑制或杀灭细菌，用于防治病原微生物感染性疾病的药物。 包括： 抗生素(antibiotics) 人工合成抗菌药 抗生素(antibiotics)：由各种微生物产生的，能杀灭或抑制其他病原微生物的物质。 包括 ：天然抗生素：青霉素G、红霉素、链霉素 人工半合成抗生素,6,常用术语,抗菌谱 ( antibacterial spectrum )：抗菌药物的抗菌范围。包括:窄谱抗菌药和广谱抗菌药。 窄谱抗菌药 ：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用。 抗菌范围小，如：异烟肼 广谱抗菌药 ：对多种病原微生物有效。 抗菌谱广，如：四环素、氯霉素,结核分支杆菌,7,常用术语,抗菌活性：抑制或杀灭病原
3、微生物的能力。 抑菌药：仅有抑制细菌生长繁殖而无杀灭作用的药物。 最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration，MIC): 能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。 杀菌药：不仅能抑制细菌生长繁殖且有杀灭作用的药物。 最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration，MBC): 能杀灭培养基内病原菌的最低药物浓度。,8,常用术语,化疗指数(chemotherapeutic index, CI):是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数，一般可用动物实验的 LD50/ ED50或 LD5/ ED95的比值表示。 抗菌后效
4、应（post antibiotic effect, PAE）：浓度高于MIC的药物与细菌短暂接触后，在撤药后其浓度低于MIC时，在一定时间范围内细菌生长繁殖仍受到抑制的效应。,9,常用术语,首次接触效应 (first expose effect, FEE): 抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再次接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。 氨基苷类药物有明显的FEE,10,微生物的种类,原核生物 细菌、放线菌、 衣原体、支原体、立克次体、螺旋体 真核生物 真菌（霉菌、酵母菌）、原生动物、 藻类 非细胞生物 病毒、类病毒,
5、 朊病毒等,放线菌,衣原体,支原体,螺旋体,三菌四体一病毒,11,细菌的种类,白喉棒状杆菌,炭疽杆菌,大肠杆菌,绿脓杆菌,淋病球菌,12,第二节 抗菌药物的作用机制,与药物作用有关的细菌结构,13,抑制细菌细胞壁合成 改变胞浆膜的通透性 抑制蛋白质合成 影响核酸和叶酸代谢,抗菌药物的作用机制,14,一、 抑制细胞壁的合成,如-内酰胺类、万古霉素类、杆菌肽类及环丝氨酸等，分别作用于细胞壁合成的不同阶段，抑制细菌细胞壁的合成。,细胞壁主要成分是粘肽(肽聚糖),N-乙酰葡萄糖胺（GNAc）,N-乙酰胞壁酸（MNAc）,重复交替联接双糖十肽聚合物,磷酶素、环丝氨酸,万古霉素、杆菌肽,细胞浆,细胞膜,细
6、胞壁,PBPs,青霉素、头孢类,15,二、改变胞浆膜的通透性,如多粘菌素类、抗真菌药两性霉素B等与胞浆膜上的某基团结合，从而使细胞膜通透性，细胞内重要物质外漏，最后导致细菌死亡。 多肽类抗菌药 与G- 菌胞浆膜中的磷脂结合 多烯类抗真菌药 与真菌胞浆膜上麦角固醇结合 氨基苷类抗菌药 通过离子吸附作用 咪唑类抗真菌药 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成,16,如氨基苷类、四环素类、红霉素、氯霉素等 氨基苷类 30S亚基，影响蛋白质合成全过程 四环素类 通过与 30S 核糖体亚基结合 氯霉素类 林可霉素类 通过与 50S 核糖体亚基结合 大环内酯类,三、抑制蛋白质合成,细菌核糖体为70S30S+50S,人
7、体核糖体为80S40S+60S,谷氨酸 + 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 + 对氨苯甲酸, 磺胺类, 甲氧苄啶,影响叶酸的代谢，如磺胺类、甲氧苄啶等 抑制二氢叶酸合成酶：磺胺类 抑制二氢叶酸还原酶：甲氧苄啶 干扰叶酸代谢，阻碍核酸前体物质嘌呤、嘧啶的合成而 发挥抗菌作用。,四、影响叶酸代谢,18,五、影响核酸代谢,影响核酸的代谢，如利福平、喹诺酮类等。,喹诺酮类 抑制细菌DNA回旋酶 DNA复制受阻 抑制DNA合成 杀灭细菌 利福平 特异性抑制DNA依赖的RNA多聚酶 阻碍mRNA合成 杀灭细菌,19,细菌结构与抗菌药作用部位示意图,胞浆膜,细胞浆,细胞壁,抑制
8、细胞壁合成： 青霉素、头孢类、 杆菌肽、万古霉素,蛋白质,DNA,mRNA,转录酶,多聚核糖体,影响蛋白质合成 氨基苷类 四环素 氯霉素 红霉素,影响RNA合成： 利福平,影响叶酸合成： 磺胺类,抑制DNA合成：喹诺酮类,影响胞浆膜通透性： 多粘菌素、制霉菌 素、二性霉素B,20,耐药性(resistance)：是指细菌对反复应用的抗菌药物敏感性降低或消失的现象。 分类：固有耐药 青霉素对G肠道杆菌无效 获得耐药 金葡菌对青霉素耐药 固有耐药是代代相传的,染色体介导的天然耐药性。 获得耐药是指细菌接触抗菌药物后,通过改变自身的代谢途径、使其避免被药物抑制或杀灭的作用。 获得耐药性有更重要的临床
9、意义,第三节 细菌耐药性,21,产生灭活酶 改变药物作用靶位结构 降低细菌外膜通透性 增加药物主动外排系统,耐药性的产生机制,22,水解酶：如-内酰胺酶 青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类 合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等 将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。,一、产生灭活酶,23,改变靶蛋白结构 如：细菌RNA多聚酶的-亚基结构改变造成的耐药。 增加靶蛋白数量 如：金葡菌对甲氧西林的耐药 生成耐药靶蛋白 如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2A，与-内酰 胺类抗生素亲和力极低导致耐药,二、改变药物作用靶位结构,24,使药物不易进入菌体内 如：
10、细菌对- 内酰胺类、四环素的耐药 四、药物主动外排系统,三、降低细菌外膜通透性,25,细菌耐药的主要机制,26,耐药基因的转移及多重耐药,超级细菌,27,尽早确定病原菌，明确诊断：临床诊断、病原诊断 按适应症选药：根据抗菌谱、抗菌活性和不良反应 抗菌药的预防应用-控制预防用药 抗菌药的联合应用-合理联合用药 防止抗菌药的不合理使用：病毒感染 患者的其他因素与抗菌药的应用-根据肝肾功能、生理状态,第四节 抗菌药物合理应用原则,28,预防风湿热复发：如苄星青霉素清除咽喉部及其他 部位的溶血性链球菌 传染性疾病流行期：如SD预防流脑 预防新生儿眼炎：如红霉素、四环素预防新生儿淋 球菌、沙眼衣原体眼炎
11、 预防外科术后感染：如新霉素用于肠道术前给药 其他：如青霉素预防战伤气性坏疽,预防用药的指征,29,病因未明的严重感染-如急性重症感染 单一药物难以控制的严重感染-如细菌性心内膜炎 单一药物难以控制的混合感染-如腹腔脏器穿孔 用药易产生耐药性-如抗结核药 结核病、慢性骨髓炎需长期用药治疗 药物不易渗入的部位感染-如青霉素 + SD预防流脑,联合用药的适应症,30,增强疗效 减少不良反应 延缓或减少耐药性产生 扩大抗菌谱,抗菌药联合用药目的,31,协同作用（增强）：1 + 2 3 相加作用： 1 + 2 = 3 无关作用： 1 + 2 = 2 拮抗作用： 1 + 2 2,联合用药结果,32,如何正确地联合用药,药物分类： 繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类 静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类 III 快效抑菌药： 四环素类、氯霉素类、大环内酯类 慢效抑菌药： 磺胺类 + ： 协同 + III： 相加或协同 + III ： 拮抗 + ：无关或相加 + ：无关或相加 III + ：相加,33,抗菌药常用术语基本概念 抗菌药作用机制 细菌耐药机制 抗菌药物合理应用原则,思考题,
