调血脂药课程

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1、第十四章 调血脂药,第十四章 调血脂药,学习目标 1、掌握他汀类药物药理作用、作用特点、临床应用及不良反应 2、理解贝特类药物的作用及机制、临床应用及药物相互作用 3、了解胆汁酸结合树脂、烟酸类药物的作用、机制、调脂特点；其他抗动 脉粥样硬化药物的作用及应用,一、概述,动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是心脑血管病的主要病理基础。AS主要发生在大及中动脉，特别是冠状A、脑A和主A。此时，动脉壁硬化，内膜增厚，脂质沉着、纤维组织增生、可形成脂肪条纹及斑块、使管腔狭窄、阻塞甚至形成栓塞。 动脉弹性减弱易于破裂而造成出血,可能发展为急性心脑血管事件。防治动脉粥样硬化则是防治心脑血管

2、疾病的重要措施，纠正病人脂代谢异常具有重要意义。,AS危险因素,传统危险因素 血脂代谢障碍 高血压 糖尿病 肥胖,非传统的危险因素 高同型半胱氨酸血症 雌激素减少 慢性感染 内分泌平衡失调,（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能,1.胆固醇（Ch）：占大约体重的2%，主要在肝脏和肠粘膜合成，有近30步酶促反应，其中HMG-CoA还原酶为合成的限速酶。 胆固醇的生理功能：转变为胆汁酸，转变为7-脱氢胆固醇，继而可转变为维生素D3；转变为类固醇激素，构成细胞膜并维持其生理功能。,（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能,2.甘油三酯（TG)：内源性TG可由肝脏和肠粘膜合成，其主要生理作用是在线粒体里被氧化分解，

3、供给机体能量。TG还是机体储存能量的方式，有助于脂溶性维生素A、D、E、K的吸收利用，TG还可以保持机体体温，对重要器官起支持和固定作用。,（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能,3.磷脂（PHL）：为人体所有细胞膜和血液的重要组成物质，对保证生物膜良好的流动性和特殊通透性，维持神经组织正常兴奋性，乳化脂肪,促进脂肪吸收发挥重要作用。还是血浆脂蛋白的重要成分，对胆固醇和甘油三酯在血液中运输是必不可少的物质。 4.脂肪酸(FA)：可由体内合成和从食物中供给。按其是否含有双键结构分为饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸，因双键数目的不同还可分为单不饱和和多不饱和脂肪酸（多烯脂肪酸）。,甘油三酯（triglyceri

4、de ,TG） 胆固醇（cholesterol ,Ch） 磷脂（phosphatide,PHL） 游离脂肪酸(free fatty acid,FAA),特点：不溶于水,(二)血脂和脂蛋白成份及其生理功能,（溶于血浆，并能运输和代谢）,脂蛋白,血浆主要脂蛋白特征,类型 电泳 比重 主要载脂蛋白 CM 原点 1.006 B-48, E, A-I VLDL 前- 1.006 B-100, E, C IDL 1.0061.02 B-100, C LDL 1.021.063 B-100 HDL 10631.21 A-,A- C, E,脂蛋白的运输功能及其异同点,分类 生成部位 运输功能,CM 肠壁 脂质

5、/肠内外周组织、肝脏组织,VLDL 肝脏 内源性脂质/肝脏 肝外组织,LDL 肝脏 内源性脂质/肝脏 肝外组织,HDL 肝脏、肠壁 胆固醇/外周组织 肝脏组织 （胆固醇逆转运）,（三）脂蛋白代谢,脂蛋白的正常代谢,脂蛋白的代谢异常与心脑血管疾病,高脂蛋白血症 AS 心血管疾病 (冠心病),（2）脂蛋白代谢异常和心血管疾病 高脂血症 血浆胆固醇水平增高，是冠心病发病的重要原因: 正常人血总胆固醇 200mg/dl(5.2mmol/L) 临界高胆固醇血症 200219mg/dl(5.25.69mmol/L) 高胆固醇水平 220mg/dl (5.72mmol/L ) 低HDL水平: HDLC若35

6、mg/dl(0.91mmol/L ) HDLC应40mg/dl(1.04mmol/L ),（2）脂蛋白代谢异常和心血管疾病,正常人血LDL-C 120mg/dl(3.12mmol/L) 临界LDL-C 121139mg/dl(3.153.61mmol/L) 增高LDL-C 140mg/dl (3.64mmol/L ) 正常人血TG 150mg/dl (1.70mmol /L ） 血TG增高 150mg/dl (1.70mmol/L ),高脂蛋白血症的分型,二、调血脂药物的分类,调血脂药 抗氧化剂 多烯脂肪酸类 血管内皮保护药,主要降低总胆固醇和LDL的药物 主要降低TG和VLDL的药物 其他调

7、血脂药物,他汀类 : 洛伐他汀(Lovastatin) 辛伐他汀(simvastatin) 普伐他汀(pravastatin) 氟伐他汀(fluvastatin) 阿伐他汀(atorvastatin),第1节 主要降低TC和LDL的药物,1.HMG-CoA还原酶抑制剂,他汀类的体内过程,口服吸收迅速，除氟伐他汀生物利用 度稍高外，多数药物首关消除作用明显。洛 伐他汀和辛伐他汀均为前体药物，需在肝脏 内将内酯打开才转化成活性物质。除普伐他 汀外，大多数他汀类与血浆蛋白结合率较高。 药物大多经肝脏肝药酶代谢转化，主要经胆 汁从粪便排泄，少量经肾脏排泄。,【治疗AS的机制】,他汀类调节血脂和非调脂机

8、制,ApoB-100,【临床应用】,a、b高Ch血症、,型糖尿病及肾病综合症所致高Ch血症,型高脂蛋白血症,【不良反应】 副作用很少，偶见胃肠道反应。 大剂量可出现皮肤潮红、头痛。 偶有无症状性转氨酶，约1%致肌酸磷酸激酶 （CPK）, 停药 23个月可恢复。 1%发生横纹肌溶解症 以辛伐他汀、西立伐他汀（拜斯亭）多见。 表现为肌痛、肌酸激酶(CPK,CPK升高是RL的标志) 严重者可因横纹肌溶解而致急性肾衰，甚至死亡。 注意 定期血清和尿中肌红蛋白，有助于RL的早期诊断 肌痛应查CPK 与贝特类、烟酸、环孢素、红霉素等慎合用。,2001年8月8日，德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭（西立伐他汀钠

9、），原因是美国有31例，其他国家有21例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。 横纹肌溶解症(rhahdomyolysis，RL)是指横纹肌细胞受损后使细胞膜的完整性发生改变，细胞内物质，如蛋白、离子、酶等释放入血，最后从尿中排出。其临床特征是肌痛、肌紧张、肌肉注水感，尿色异常(黑红或可乐色)，血清肌酸激酶(CK)显著增高，超过正常10倍以上，血、尿肌红蛋白阳性，甚至导致急性肾功能衰竭。,拜斯亭事件,对他汀类药物的评价,许多大规模临床试验证实，他汀类药物能显著降低TC、LDL-C、TG水平，升高HDL-C，能显著降低冠心病病人的心脏病事件发生率和总死亡率，在冠心病一级、二级预防中发挥重要作用。大量

10、的循证医学证据表明这类药物的安全性、有效性，目前辛伐他汀和阿托伐他汀的处方量最大，相关的临床试验依据也最多。,考来烯胺+胆汁酸胆汁酸重吸收肝内Ch转化 肝内Ch LDL-R活性LDL-Ch经受体 进入肝细胞 血浆 TC和 LDL Ch,2. 胆汁酸结合树脂,【治疗AS的机制】（见图）,胆汁酸结合树脂作用示意图,【作用特点】 LDL-R LDL(25%) TC(20%) 对VLDL 和TG影响小 对HDL无影响，还能有所提高。,【临床应用】,（1）主要治疗a型高脂蛋白血症，与他汀类药物合用，作用显著增强。 （2）考来烯胺与普罗布考合用：协同降低TC和LDL-C，还可互相减轻不良反应。 （3）b型

11、高脂蛋白血症者，应与贝特类药物联合应用。,【不良反应】 胃肠道反应 应用剂量较大，有特殊的臭味和一定的刺激性，少数患者可出现胃肠道反应如恶心、腹胀、消化不良、便秘等（一般2w内可消失）。 大剂量可致脂肪痢（影响脂肪吸收所致），减少脂溶性维生素、铁、镁、锌及叶酸的吸收。 药物相互作用：易影响多种药物尤其是弱酸性药物吸收。,第2节 主要降低三酰甘油和 极低密度脂蛋白的药物,【药物品种】,氯贝丁酯（clofibrate，安妥明）易出现肝胆系统并发症，且不降低冠心病死亡率，少用。 新型的贝特类： 非诺贝特（fenofibrate，立平脂） 苯扎贝特（bezafibrate，必降脂，必苯扎贝特脂） 吉非

12、贝齐（gemfibrozil，诺衡、吉非罗齐） 环丙贝特（ciprofibrate，环丙降脂酸）,1. 贝特类（苯氧芳酸类）,（1）抑制Ac-CoA羧化酶FAA从脂肪组织进入肝合成 TG、VLDL （2）增强LPL活性加速CM、VLDL的分解，增加HDL的合成，促进Ch逆转运和粪便Ch的排泄。 （3）促进LDL颗粒的清除,【机制】,调脂机制和非调脂机制,（一）调脂机制,（二）非调脂机制 降低某些凝血因子的活性 减少纤溶酶原激活物抑制 剂的产生。 降低血小板的反应性和聚 集性,【作用特点】 VLDL分解合成 VLDL TG 、 TC VLDLIDL LDL LDL-R表达 LDL TC HDL

13、TC,【临床应用】 b、型和混合型高脂蛋白血症， 尤其是VLDLTG，同时HDL的脂蛋白异常。,苯扎贝特：能改善糖代谢，可用于糖尿病伴高TG者。,吉非贝齐：主要用于型高脂蛋白血症,非诺贝特：为血清高TG血症的首选药，可降低血尿酸水平，可用于伴有高尿酸血症的患者。,环丙贝特：b、IV型和混合型高脂蛋白血症,【不良反应】 胃肠道反应（5%）：最常见，但患者可以耐受。 乏力、头痛、失眠、皮疹、视物模糊等。 偶有肌痛、尿素氮、转氨酶，停药可恢复。 氯贝丁酯不良反应多且严重，如胆襄炎、胆石症、 心律失常、增加胃肠肿瘤的发生率。 注意：肝肾功能障碍、妊娠、哺乳妇女、儿童禁用。 避免与他汀类合用（增加横纹溶

14、解症的发生率） 避免与口服抗凝药合用（增强抗凝活性出血倾向）,【机制】,减少游离脂肪酸向肝内转移，降低VLDL的产生和 分泌，进而降低血浆内IDL、LDL水平。 激活LPL,增加VLDL的清除率，引起TG 引起HDL分解减少HDL 抑制TXA2和增加PGI2的生成,抑制血小板的聚集 并扩张血管。,2、烟酸（ nicotinic acid，VitB3）,食物脂肪,小肠脂肪 CM,合成脂肪,脂肪细胞 合成、储存、动员脂肪,心、肌、肾,VLDL,CM,FAA,肝 糖脂肪VLDL产生和分泌,烟酸 作用机制,VLDLTG、Ch IDL TG、Ch LDL Ch慢而弱,【临床应用】 广谱调血脂药，对、型高

15、脂血症均有效。与他汀类、贝特类或胆汁酸结合树脂合用作用更好。, HDL Ch,【降脂特点】,【不良反应】治疗量有明显副作用,血管扩张 (PGI2),胃肠反应甚至胃溃疡。 肝功能障碍、血尿酸升高、葡萄糖耐受，不宜在糖尿病患者中使用烟酸。,阿昔莫司（acipimox，氧甲吡嗪) 为烟酸衍生物，能强而持久地抑制脂肪组织的分解，减少游离脂肪酸自脂肪组织释放，抑制VLDL及LDL的合成，明显降低TG在血浆中的浓度。可改善糖尿病病人空腹血糖和糖耐量，且不引起血尿酸水平的升高。适用于型高脂蛋白血症，及伴有2型糖尿病的高脂血症病人。不良反应较少较轻。,第3节 其他调血脂药,(一)抗氧化剂,普罗布考（probucol,丙丁酚） 【治疗AS的机制】 1抗氧化： 抑制脂蛋白的氧化修饰，阻止OX-LDL形成。 2调血脂： TC10%20%，LDL-C 10% 15% HDL及apoAI，不影响TG、VLDL 3. 抗AS病变: 阻止AS发展和促消退,缩小或消 除黄色瘤。,【临床应用】,可用于各型高Ch血症，但主要用于型特别是a型高