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1、转移性结肠癌诊疗的 病例分享,病历资料,患者白某某，女性，65岁 既往有“高血压病、2型糖尿病、胃溃疡”病史,病历资料,2010-10： 体检时腹部超声：肝多发占位，考虑转移癌 肠镜：高-中分化腺癌,结直肠癌患者确诊时1525%肝转移 结直肠根治术后1525%患者发生肝转移 30% 期患者肝脏为唯一转移部位,思 考：,同时性肝转移：预示着更晚期的疾病状态及更差的预后。（有部分学者认为：结肠癌术后半年内出现肝转移，也归为同时性肝转移。 异时性肝转移,下一步的治疗计划：,手术时机？ 手术方式？ 是否需新辅助化疗？ 化疗方式？,是否手术：YES,期结直肠癌患者中位生存期 不治疗：510 Month
2、不手术，接受辅助治疗：1218 Month 手术+辅助治疗：2840 Month,手术时机及手术方式,同期手术？ 分期手术！ 取决于：是否可行R0切除；足量残肝 只要能切除，转移灶的个数与长期生存率无关,病历资料,2010-11：结肠癌根治术 肝转移灶的处理：不可切除，术后3周行肝动脉灌注栓塞术一次,是否需行新辅助化疗：YES,2010-12新辅助化疗：XELOX q3w*3次 （艾恒、卡培他滨） 2011-2疗效评价：PD,回顾2012年NCCN指南,病历资料,2011-3：在北京307医院检测KRAS基因为野生型，入组伊立替康联合西妥昔单抗，2周期后因粒细胞减少，改为单药西妥昔单抗，共21
3、周期。 2011-12：疗效评价持续PR 2011-12：行肝转移灶手术,思 考：,2012年NCCN、ESMO推荐：对于潜在可切除的转移灶，应以缩小肿瘤为目标，应选择三药联合。患者：因为入组选择两药联合。 患者XELOX新辅助化疗进展后，更换为伊立替康为主的新辅助化疗方案，疗效为PR。,下一步的治疗计划：2012年NCCN指南,术后化疗：采用晚期结肠癌的效化疗方案 如果患者已行新辅助化疗，可考虑观察或缩短化疗周期,晚期结肠癌的效化疗方案,晚期结肠癌的效化疗方案,病历资料,因为患者的经济问题，没有继续应用西妥昔单抗 2012-3至2012-7术后化疗：伊立替康（每周1次）、卡培他滨，共10周期
4、，期间病情稳定，未见新发病灶。期间因出现粒细胞减少，多次化疗时间延期及剂量调整。,与每3周给药方案相比，双周剂量的给药方式可明显减轻CPT11的腹泻。疗效确切，病人耐受良好。 作为细胞周期特异性药物，双周给药的频率更加符合细胞周期增殖动力学的规律，对肿瘤细胞产生较大程度的对数杀伤。,根据医科院肿瘤医院I期临床，推荐： 艾力治疗胃肠道肿瘤使用剂量为 150180mg/m2， day1,14天为一周期，412周期为一疗程。,CPT-11双周治疗方案,更高的安全性，更好的耐受性,经 验,伊立替康每周、2周、3周化疗方案，其中2周及3周方案更适合中国人群？ 伊立替康联合卡培他滨适合中国人群？,病历资料
5、,2012-7：肝脏MRI发现肝内新病灶，行局部伽马刀治疗，后继续行伊立替康联合卡培他滨治疗2周期。后停止化疗。 2012-10：肝脏再次出现新发病灶，再次行伽马刀治疗，未继续化疗。 2013-1：出现腹膜后及胰腺旁淋巴结转移。,回顾2012NCCN指南,教 训,肝脏为最初转移灶，再次出现复发者，治疗策略应更积极，应用有效化疗方案继续化疗，不应观察。 密切观察CEA的变化，如升高应考虑PET检查。,病历资料,2013-1：再次应用伊立替康化疗，因考虑到患者既往的骨髓抑制情况，应用单药，化疗1周期后，腹痛减轻。 目前：患者再次就诊于北京307医院，行伊立替康联合西妥昔单抗治疗，疗效待续。,回顾诊
6、疗经过,2010-10：结肠癌肝转移，行结肠癌根治术，术后行XELOX新辅助化疗（2个月） 2011-2：PD后，行伊立替康联合西妥昔单抗治疗21个周期（10个月） 2011-12：PR后，行肝转移灶手术，术后行伊立替康联合卡培他滨化疗12周期（10个月，期间行2次肝新发病灶伽马刀治疗）。 2013-1：PD后，再次行伊立替康化疗，症状再次减轻。 目前总生存时间为：29个月。,了解伊立替康，如何把它的优点发挥到最大，不良反应控制到最低！,作用机制 作用特点 联合用药 不良反应及处理,独特的作用机制,出色发挥抗肿瘤疗效,拓扑异构酶I可逆性诱导单链断裂，从而使DNA双链结构解旋，参与完成DNA的复
7、制；伊立替康为拓扑异构酶I抑制剂，可特异性地与拓扑异构酶I结合 伊立替康及其活性代谢物(SN-38)可与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，从而阻止 扑异构酶I修复DNA缺口。最终导致细胞死亡,药代动力学研究,人体静注伊立替康后，平均消除半衰期为6-12小时，活性代谢产物（SN-38）的消除半衰期为10-20小时。 在50-350mg/m2的剂量范围内，伊立替康吸收面积与剂量呈线性递增关系；并可透过血脑屏障。 伊立替康与血浆蛋白的结合率为30-68%，SN-38的血浆蛋白结合率为95%。 研究发现给药48小时后，胆汁蓄积和经尿排泄的药 25-50%。,作用特点（一）,广谱抗肿瘤药。对于结直肠、胃、
8、胰腺、肺、乳腺、卵巢宫颈、及横纹肌肉瘤细胞等有广谱的体内、体外活性。,广谱、高效抗肿瘤药物,99年被欧盟批准、2000年被美国FDA批准作为晚期转移性结直肠癌一线治疗药物 2005-2007年版NCCN中,均作为一线治疗药物收入小细胞肺癌及非小细胞肺癌的治疗指南 近年来，在胃癌、胰腺癌、子宫颈癌,卵巢癌,乳腺癌,淋巴瘤,白血病等方面报道不断增多,作用特点（二）,以CPT11为基础的联合化疗方案+靶向药物显示出更好的临床效益-晚期/转移性大肠癌,2007ASCO (#4000)报道:1217例患者的随机III期研究显示: FOLFIRI联合西妥昔单抗一线治疗mCRC患者,能显著提高缓解率(46.
9、9%/38.7%,P=.005)并显著延长中位PFS(8.9M/8M,P=.036), 降低相关进展风险约15%,毒副反应可耐受 CPT-11/5-FU+西妥昔单抗-2007ASCO报道: A、是进展期,既往治疗过(2次以上)的mCRC的有效挽救治疗方案 N=72,9例PR(13%),14例SD(21%),中位PFS:4M,中位OS:28M ，（#14575） B、难治耐药老年mCRC的有效安全的治疗选择 N=67,15例ORR(23%),疾控率(53%),中位TTP:4.5M,中位OS:15M （#14528） FOLFIRI联合贝伐单抗对于重度治疗过的晚期mCRC有显著活性 且耐受性良好(
10、2007ASCO #14593, #14558),CPT-11/5-FU/CF方案作为新辅助化疗，治疗不可切除的大肠癌肝转移患者取得了突出的效果（ORR 63.0%），化疗后明显增加了肝转移灶大部分切除术和小部分切除术机会，中位生存期达到35.2个月，2年生存率68%，表明该方案对于预后很差的结直肠癌肝转移患者疗效明显 （Clavero MC Proc Am Soc Clin Oncol,2003,22:1365a） 改良的FOLFIRI方案作为新辅助化疗方案，治疗不可切除的肝转移大肠癌患者的长期随访（30.4个月）结果显示：该方案患者耐受性良好，中位生存期30.1个月，33%患者进行了手术，
11、接受手术患者无病生存期为28.2个月。（ASCO2006 3576）,作用特点（二）,以CPT11为基础的联合化疗方案在新辅助化疗时 显示出更好的临床效益 -晚期/转移性大肠癌,与5-FU/CF联合，是晚期大肠癌治疗首选，对于使用FOLFOX失败的晚期大肠癌患者，继续使用FOLFIRI治疗仍有很好的疗效。 与卡培他滨联合，是老年大肠癌患者安全的治疗优选 2004年，FDA还批准CPT11+Avastin用于大肠癌 一线治疗，CPT11+C225用于大肠癌二线治疗。 CPT-11与铂类联合，是一线治疗晚期肺癌的理想方案。 CPT-11与紫杉醇、铂类联合可用于晚期胃癌、妇科肿瘤等治疗 CPT-11
12、单药治疗吉西他滨耐药的进展期胰腺癌有令人鼓舞的抗肿瘤活性（中位TTP为4。0个月）2007 15111,氟脲嘧啶类 铂类 紫杉醇 靶向药物 ,作用特点（三）,独特的作用机制，与其它类型抗肿瘤药 无交叉耐药性，具有相加或协同细胞毒作用,几乎没有肾毒性、心脏毒性和耳毒性，对局部组织刺激反应小； 主要不良反应为胆碱能综合征、迟发性腹泻和中性粒细胞减少； 迟发性腹泻与CPT-11的剂量、及时治疗和病人教育。 -当剂量为80mg/m2（每周方案）时，3/4度腹泻发生率为44%（n=97），当剂量为180mg/m2（双周方案）时，3/4度腹泻发生率为13.1%，（n=288）（Lancet 2000;35
13、5;1041-47） 最新研究表明：预防性口服碳酸氢盐（2G/每天,连用4天），活性炭（1G，TID）、新霉素（25000IU，TID，2-5天/杆菌肽（2500IU，TID，2-5天），半夏泻心汤等,可降低肠道内活性代谢物SN-38的浓度，减轻CPT-11引起的细胞损害和腹泻,更可预见和易于处理的安全特征,作用特点（四）,CPT-11双周治疗方案,由医科院肿瘤医院牵头组织的CPT-11双周方案联合 5-FU/CF治疗晚期/转移性胃肠道癌的期研究显示： CPT-11联合5-FU/CF化疗方案,DLT为腹泻,MTD为200mg/； CPT-11联合5-FU/CF治疗ECOG评分0-1的晚期胃肠道
14、癌, RR为50%； 200mg/m2剂量组有2例患者均在第1周期化疗后出现III腹泻和III度WBC减少； 180mg/m2剂量组无3/4度腹泻，仅1/2度腹泻发生。1例3度ANC下降1。,更高的安全性，更好的耐受性,与每3周给药方案相比，双周剂量的给药方式可明显减轻CPT11的腹泻。疗效确切，病人耐受良好。 作为细胞周期特异性药物，双周给药的频率更加符合细胞周期增殖动力学的规律，对肿瘤细胞产生较大程度的对数杀伤。,根据医科院肿瘤医院I期临床，推荐： 艾力治疗胃肠道肿瘤使用剂量为 150180mg/m2， day1,14天为一周期，412周期为一疗程。,CPT-11双周治疗方案,更高的安全性
15、，更好的耐受性,FOLFIRI方案联合沙利度胺治疗转移性结、直肠癌的随机临床试验,组长单位：医科院肿瘤医院 参加单位：复旦大学肿瘤医院 南京八一医院 西京医院 山东省肿瘤医院,研究目的 评价FOLFIRI联合沙利度胺方案的 疗效和安全性 观察项目 毒副反应评价 客观缓解率 TTP,沙利度胺的作用机制,抑制新血管的生长 抑制TNF-的合成 免疫调节和抗炎作用,国外文献报道：CPT-11联合沙利度胺 可明显降低延迟性腹泻和恶心呕吐! Govindarajan等，University of Arkansas for Medical sciences,伊立替康VS奥沙利铂 -治疗晚期大肠癌,两者的治疗
16、疗效有差别吗？ 首选哪一个药物 ，对病人会有更好的治疗效益？ 是否序贯使用过上述两者药物，大肠癌病人才能获得最长的生存期？,FOLFIRI,FOLFOX6,随机入组,FOLFOX6,FOLFIRI,直至进展,A组,B组,直至进展,直至进展,直至进展,Tournigand C et al, J Clin Onc 2004,（-使用先后顺序问题）,奥沙利铂 100 mg/m2 IV (n=111) + 简化 LV5FU,CPT-11 180 mg/m2 IV （n=109 ) + 简化 LV5FU,B组,伊立替康VS奥沙利铂,伊立替康VS奥沙利铂,（-使用先后顺序问题）,多中心前瞻性III期临床试验(V308) 研究证明：ORR、TTP的P值无差异,FOLFIRI续贯FOLFOX FOLFOX续贯FOLFIRI,1、迟发性腹泻：用药24小时后发生腹泻是本品的剂量限制性毒性反应，发生的时间与给药方案有关，3周给药方案、每周给药方案分别平均为第5或第11天
