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1、老年人药理学特点与用药原则,省直中医院 周静,一、老年药动学特点 二、老年药效学特点 三、老年人用药原则,医药技术飞速发展 药物种类和数量 医师选择空间 正以惊人速度 给患者带来了福音 每年上市新药近千种 ADR 心血管药：196010余种 1987150多种,一、老年药动学特点,老年药动学 机体对药物的作用 吸收、分布、代谢、排泄 血浆药物浓度升降的时间过程和特征,在药动学一切领域中都有与年龄相关性改变 影响血、组织中药物浓度 大多数属于药动学方面的原因(A型76.2%) ADR的发生 少数属于药效学方面的原因(B型23.8%) 了解老年药动学特点,大部分ADR 药动学资料 同类药物中不同品
2、种之间的重要区别,(一) 吸 收（Absorption）,主动转运吸收低浓度高浓度，有载体、酶参与，耗能 老年人酶、载体主动转运吸收 Fe、Na、K、Ca、 C VitB1、B6、B12、 aa 被动转运吸收高浓度低浓度，不需酶和载体，不耗能, 老年人单位面积吸收，但胃肠蠕动 被动运转吸收无变化 大多数药物,膜两侧浓度差,口服,肌肉萎缩血流量 老年人 IM、IH吸收比成年人慢 皮下脂肪,(二) 分布 (Distribution),分布药物随血液循环不断透过血管壁，运转到各器官 组织的过程 1. 机体组成成分 血药浓度 肌肉、实质器官萎缩 水溶性药物Vd 起效快 ADR 体力活动脂肪组织脂溶性药
3、物Vd 激素 血药浓度暂时偏低 起效慢 T1/2蓄积中毒,细胞内液 、液体总量,2. 血浆蛋白,老年人白蛋白 蛋白结合率高药物 结合型 游离型 作用 ADR 减量使用,华法令 98.5% 吗啡 度冷丁 普萘洛尔 96% 普罗帕酮 乙胺碘呋酮 83.6% 维拉帕米 呋塞米 苯妥因钠 83.6% 安定 99% 地高辛 90% 水杨酸 84% 氯丙嗪 96% 奎尼丁 72% 消炎痛 97% 阿米替林 96% D860 99% 硫氮唑酮 90% 洋地黄毒甙 90%,老年人 度冷丁与蛋白结合率 度冷丁与RBC 35岁 75% 结合率成年人 75岁35% 游离型 用量减半,多药合用与白蛋白竞争性结合某药游
4、离型 ADR 可达龙 地高辛结合型 游离型血药浓度70% 地高辛中毒 D860结合型 游离型低血糖,水杨酸,老年人 1酸性糖蛋白 结合型、游离型 碱性药物 药效 早期1酸性糖蛋白 药效 AMI 同剂量的利多卡因 后期1酸性糖蛋白 药效,3. 1酸性糖蛋白,利多卡因 普萘洛尔,(三) 代 谢 (Metabolism),肝脏是药物代谢的主要器官,老年人对肝脏药物代谢的三大因素的影响,异烟肼 奥沙西泮 磺胺 劳拉西泮,肝A、门脉血流（25Y后每年0.51.5%， 65Y 40 50%，90Y70% ） 肝摄取率 首过效应大的药物灭活 血药浓度药效、ADR 肝细胞色素P450酶系（ 2040%） 药物
5、在肝脏氧化、还原、水解,茶碱、巴比妥、普萘洛尔 利多卡因、硝酸盐、钙抗剂 阿普唑仑、三唑仑、曲唑酮,随增龄,利多卡因、普奈洛尔 拉贝洛尔、普罗帕酮 维拉帕米、硝本地平,(四) 排 泄 (Excretion),肾单位30Y 200万个, 以后, 50Y为100-170万个 随增龄 肾血流量40Y后每年1.5-1.9% ，65Y5060% GFR30Y后每年1%，80Y50% 肾小管分泌 30Y,每年0.5% 老年人肾小球、 主要经肾排泄药物 药物 肾小管功能 排泄,增龄性变化最明显的器官 肾脏 大多数药物排泄的主要器官,T1/2,ADR,地戈辛、氨基甙类、水溶性阻滞剂、锂剂、磺脲类、万古霉素、
6、巴比妥、多数ACEI、别嘌呤醇、西咪替丁、雷尼替丁、乙胺丁醇、 心律平、慢心律、普鲁卡因酰胺、-内酰胺类、利尿剂, 是否需调整剂量 依Ccr调整 间隔时间 Ccr(ml/min)= 治疗指数 女性再乘0.85 经肾排泄量 Ccr(ml/min)= 治疗指数小而原型排泄的药物(前4类)减少用量或延长间隔 时间 治疗指数大的药物(PNC、头孢)无需减量,但需监测肾功能 适当减量 Ccr20ml/min PNC 1000万U/d PNC脑病 羧苄西林、头孢对尿路感染无效,女性 80岁 45kg 血Cr 1mg/dl 血Cr正常，而Ccr已受中度肾功能不全 肾毒性药物 灾难性后果,老年人血肌酐正常并不
7、代表肾功能正常,二、老年药效学特点,老年药效学药物对机体的作用 实际上是指药物发挥疗效或 产生不良反应的影响 药效学增龄性改变目前了解较少 (一)内环境稳定性 衰老的特征 对各种刺激的适应能力 单一器官系统调节功能 老年人 多器官系统调节的整合功能 内环境稳定性,1. 直立性循环反应,成年人由卧、蹲位突然变直立位 地心引力 血液郁积于下肢、腹腔V内 回心血量、CO 一过性血压 激活若干机制 HR、心收力、血管收缩 血压恢复正常,3045秒,老年人 血管增龄性改变、上述反射迟钝 不能迅速做出直立性循环反应 某些药物 直立性低血压,某些降压药、 继发性阻滞 剂、镇静剂、 抗震颤麻痹药,2. 体位调
8、控,CNS不同水平的整合 锥体外系运动通路 静态反射 动态、短程的时相反射 保持肌肉收缩状态 暂时矫正运动 保持直立、平衡位置,老年人纹状体D2受体 矫正运动频度、幅度 体位晃动 加重体位晃动的药物 跌倒,安定类、丙氟拉嗪、 安眠药,3. 体温调节,正常人自主N性、躯体性、内分泌性、行为 改变等多种反射、半反射正常体温 温度寒战、代谢、血管收缩、取暖添衣 维持正常体温 老年人上述反射迟钝 低温症(35) 某些药物,吩噻嗪类、安定类、 乙醇、三环类、 麻醉剂、巴比妥,4. 意识功能,意识（认知）功能对感觉的认识，与边缘系 统、胆碱能传递有关 老年人CNS退行性变 内环境稳定性 某些药物 精神症状
9、,抗胆碱药、安眠药、 巴比妥、H2阻滞剂、 -阻滞剂、茶碱,5. 内脏肉肌功能,胃肠运动功能 抗胆碱能药 三环类 抗组胺药 前列腺肥大 尿潴留 尿道括约肌功能失常 尿失禁,(二) 受体和受体后改变,很多药物通过受体而起作用 老年人受体数量和/或亲合力 细胞内受体后过程改变 酶活化、信号扩增障碍 靶组织反应异常,1.对受体激动剂或阻滞剂反应迟钝 老年人受体数目及其亲合力 激动剂、阻滞剂 、心率作用减弱,2. 对阿托品心率作用减弱 老年人迷走N对心脏控制作用 阿托品 心率作用减弱,(三)老年人对药物的耐受性,衰老和疾病老年人对药物的耐受性 胰岛素、葡萄糖低血糖、高血糖 利福平、异烟肼肝损害 利尿剂
10、 低K 多药合用 ADR,老年人对药物敏感性的改变,敏感性 小剂量、低血浓度可产生足够疗效 常规量则产生过量、毒性作用 镇静剂 中枢镇痛药 精神抑制药 抗凝剂 年轻人不足以产生治疗作用 茶碱12ug/ml 耳毒性药 老年人厌食、体重减轻 地高辛 敏感性 受体阻滞剂 受体激动剂 阿托品,三、老年人用药原则 老年人用药原则现况,明确的指征 尽量减少药物种类 避免使用老年人禁忌或慎用药物 不可滥用滋补药、抗衰老药 剂量偏小 剂量个体化 方案从简 剂型合适 药名、用法、用量应简明显目 观察药物反应 测血药浓度 病情好转及时停药 合理饮食,选药原则 剂量原则 使用原则,广泛推荐的原则,用不用药 用几种药
11、 用多大量 何时用药 出现不适 用药多久,五种药物原则 小剂量原则 择时原则 暂停原则 及时停药原则,Le Couteur(1998),受益原则,老年人用药四大原则,蹇在金（2003）,五种药物原则 半量原则 小剂量原则 暂停原则 试验用药,老年人用药六大原则,（一）受 益 原 则 1、为什么要采用受益原则 （1）老年人ADR发生率高（27.3%） 比成年人高3倍(15倍) 年龄愈大，发生率愈高 年龄本身不是独立危险因素，主要与老年人病情较重和使用多种药物有关,药物不良反应发生率（%）,年龄,（2）老年人ADR危害性大 生活质量 入院率（因ADR入院者占1530%，成年人仅占3%） 住院时间延
12、长约2倍 费用 表现形式特殊 漏诊误诊 不是因为药物对他们的毒性太大 老年病五联症 高龄老年人多见 而是因为他们经常使用多种药物 ADR对老年人的危害有时大于疾病本身 安定 跌倒 股骨颈骨折 失眠 （3）老年人ADR死亡率高 老年人占ADR致死病例的一半,发生率高 老年人ADR 危害大 死亡率高 2、如何执行受益原则 （1）要有明确的适应证,老年人用药必须权衡利弊，遵守受益原则,（2）要求用药的受益/风险1,无危险因素 NVAF成年人,抗凝治疗并发出 血危险每年1.3% 不抗凝每年发生 脑卒中0.6%,不需抗凝治疗,无器质性心脏病 老年人心律失常 死亡率 无血动学障碍 尽可能不用或少用抗心律失
13、常药,长期用抗心律失常药,只有药物治疗的好处风险的情况下 才可用药 有适应证而用药的受益/风险1者 不用药,2004年美国绝经后妇女HRT的受益/风险评估 40个医疗中心 16000名妇女 安慰剂组 治疗组雌激素 + 孕激素 5.2年 (信美力) (安宫黄体酮) 髋骨骨折危险性 34% 结肠癌危险性 37% 受益/风险1 乳腺癌危险性 26% 心血管事件危险性 39% 106% 中风危险性 41% HRT受到质疑 选择性雌激素受体调节剂(SERM) 不含雌激素但具有雌激素样作用 利维爱、雷诺昔芬,71%,MORE(More Outcome of Reloxifene Evaluation) 25个国家 180个医疗中心 7705名绝经后妇女 安慰剂组 雷诺昔芬 60mg/d 2年 一年新发椎体骨折危险性 68% 3年内首次椎体骨折危险性 55% 3年内多处椎体骨折危险性 93% 受益/风险1 3年内新发非椎体骨折危险性
