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1、氟喹诺酮类抗菌药物在儿科的应用,氟喹诺酮类抗菌药物主要通过抑制细菌 DNA 旋转酶和拓扑异构酶 IV，阻碍细菌DNA 的复制而起到抗菌作用。 氟喹诺酮类药物是广谱抗菌药，具有快速杀菌、口服生物利用度高、组织渗透性强、消除半衰期长，与其他抗菌药物不具有交叉耐药性等优点，因此在防治成人多种感染性疾病（如呼吸系统感染、泌尿系统感染、皮肤软组织感染、肠道感染等）中得到了广泛的应用。 由于在幼年动物实验中发现，氟喹诺酮类药物可引起关节和软骨损伤，其在儿童应用中受到限制。所以大多药品说明书规定，氟喹诺酮类抗菌药物不宜用于、避免用于或禁用于 18 岁以下的儿童、妊娠及哺乳期妇女。,尽管氟喹诺酮类抗菌药物在儿
2、童治疗中被限制使用，但事实上，美国仅 2002 年就约有 520 000 张氟喹诺酮类药物的处方用于 18 岁以下儿童，其中有 13 800 张处方是给予婴儿及 26 岁儿童的，2750 张处方是给予 2 岁以下婴幼儿的。而且近年来越来越多的资料证实，儿童接受氟喹诺酮类药物治疗后出现关节软骨损伤的发生率和严重程度要远远小于动物。 我国临床学者对于 18 岁以下的儿童能否使用氟喹诺酮类药物的问题有很大争议，介绍氟喹诺酮类药物在儿童的药代动力学特点及安全性问题（主要集中在软骨、关节的不良反应），以及目前儿童使用喹诺酮类药物的一些情况， 以期给临床指导。,.氟喹诺酮类药物在儿童中的药代动力学,有关氟
3、喹诺酮类药物在儿童患者中药代动力学研究较少，目前研究显示儿童的药代 动力学特征不同于成年人，且不同种类的氟喹诺酮类抗菌药物的药代动力学也有差别。 临床研究较多的为环丙沙星和左氧氟沙星在儿童患者中的药代动力学特点。, 1.1环丙沙星,环丙沙星在儿童中的药代动力学特征与成人不同，与体内含水量的变化有关，影响药物的分布容积。有关环丙沙星在儿童体内的药代动力学研究主要来自于合并肺囊性纤维化的患儿，结果显示环丙沙星在儿童中的平均消除半衰期短于成年人，且儿童对于环丙沙星的系统清除率较成人有所增加，因此对于肺囊性纤维化患儿，环丙沙星的使用量高于成人的推荐剂量，推荐口服环丙沙星 40 mg/kg每天，静脉使用
4、环丙沙星 30 mg/kg每天 。 相反的是环丙沙星在1 岁婴幼儿中的半衰期要长于 15 岁儿童，但是 大血药浓度并没有差别。与年龄较大的儿童和成年人相比，年龄较小的幼儿口服环丙沙星，其生物利用度有所下降。,1.2 左氧氟沙星,与环丙沙星相似，左氧氟沙星的药代动力学也与年龄有关。左氧氟沙星在儿童患者的吸收和分布容积与成人类似，与年龄无明显相关性。但是左氧氟沙星的消除呈年龄依赖性，对于 5 岁以下儿童，左氧氟沙星被清除的速度比成人快两倍，因此药物的全身暴露量，用 AUC(在浓度-时间曲线下的区域)来表示，儿童大约是成年人的一半（口服剂型的 AUC 与静脉给药的 AUC 相当）。5 岁以上儿童使用
5、左氧氟沙星的剂量推荐：10 mg/kg qd ，而 6 个月至 5 岁的儿童剂量推荐 10 mgkg-1 q12h（口服与静脉用药剂量相同）。除年龄外，体重也是影响左氧氟沙星清除率的重要因素。,.氟喹诺酮类药物的不良反应,氟喹诺酮类抗菌药物 常见的不良反应是胃肠道反应，如恶心，呕吐，腹泻和腹痛。中枢神经系统反应（可表现为失眠、头晕、震颤等）、皮肤过敏、光敏反应和肝酶升高也常出现。对于儿童患者，软骨毒性、肌腱炎、肌腱断裂等不良反应，应重点关注。,.1 氟喹诺酮类药物致软骨、关节损伤的动物实验,毒理学研究发现氟喹诺酮类药物会引起动物关节（特别是负重关节）、软骨病变的不良反应。其典型的组织学改变是软
6、骨细胞呈水疱样变化，出现裂隙、软骨细胞聚集及关节非炎性渗出；电镜下可观察到软骨细胞坏死。动物可表现为急性关节炎（关节肿、活动受限）。但是根据研究发现，氟喹诺酮类药物致关节软骨损伤有以下几个特点：,1. 不同种类、不同剂量和疗程的氟喹诺酮类药物对动物的关节、软骨损伤的程度不同，其风险与剂量、疗程呈正相关。一项评估环丙沙星在幼年小猎犬中安全性的研究结果显示：给予口服环丙沙星治疗 14 天后，其中 90 mgkg-1d-1 治疗组的小猎犬有关节病变的临床症状，30 mgkg-1d-1 治疗组的小猎犬没有相关的临床症状。但是 30 mgkg-1d-1 和 90 mgkg-1d-1 治疗组的小猎犬组织病
7、理学研究均显示有软骨损伤，并且该病变在动物生长过程中（5 个月观察期）持续存在。而剂量为 10 mgkg-1d-1，疗程 14d 的环丙沙星治疗组，小猎犬并未出现关节毒性，其成长没有受影响。,2. 氟喹诺酮类药物对不同种类的动物关节损伤的程度不同，其中狗是 易出现关节损伤的物种。有研究评估氟喹诺酮类药物对小羊羔生长软骨的影响（与小猎犬和小鼠相比，小羊羔的生长发育和活动特点与人类更接近），结果显示：给予环丙沙星或加替沙星 14 d 后（给药剂量等效于儿童的剂量），在临床症状和微观组织检查方面，小羊羔的关节软骨并未显示任何异常。,.2氟喹诺酮类药物致软骨、关节损伤的人类临床试验,2004 年，美国
8、食品药品监督管理局（FDA）公布了有关环丙沙星临床试验的安全性数据分析结果。这是一项大型的前瞻、随机、对照、双盲、多中心的临床研究，该研究评估了环丙沙星治疗 117 岁儿童复杂尿路感染的安全性（其中环丙沙星治疗组 335 人，对照组 349 人）。用药 6 周后随访，环丙沙星治疗组和对照组的关节病变率为 9.3和6.0（95CI, -0.87.2）。随访 1 年结束时，累积关节病变率分别为 13.7和 9.5,95CI，-0.69.1）。 Noel 等人根据 3 项多中心有效性试验评价 2 523 名儿童使用左氧氟沙星的安全性（其中共 2 233 名儿童完成了 1 年的随访，左氧氟沙星治疗组
9、1 340 人，对照组 893 人，年龄为 6 个月16 岁），研究统计患者发生一个或多个骨骼肌不良事件（关节炎、关节痛、腱病变或步态异常）的人数。,结果表明：左氧氟沙星治疗组骨骼肌不良事件的发生率高于非喹诺酮药物对照组，其中随访 2 个月治疗组与对照组骨骼肌不良事件的发生率为 2.1%和 0.9% (P=0.04)，随访 12 个月该不良反应发生率为 3.4%与 1.8% (P=0.03)17。为进一步评估氟喹诺酮类药物对儿童的长期安全性，Bradley 等对上述 207 位已发生骨骼肌不良反应或者毒性风险增加的患儿进行 5 年的长期随访（其中 124 位患儿来自左氧氟沙星治疗组，83 位患
10、儿来自非喹诺酮治疗组）。5 年随访结束时统计，仅有 2 例患儿（两组各 1 例）出现可能由于药物治疗导致的骨骼肌不良事件，数据安全和监测委员会对这 2 例不良事件的判断结果为：没有 1 例不良事件与研究药物的相关性为“可能相关”。 该结果表明左氧氟沙星致软骨损伤并不常见，而且可能是可逆的。,Kaguelidou 等人系统评价了环丙沙星在新生儿中的有效性、安全性及药代动力学特点。该研究共纳入 1996 年至 2009 年的 32 篇文献，共有 451 位新生儿因多药耐药或临床一线治疗无效、病情恶化接受环丙沙星的治疗。研究结果发现环丙沙星治疗组未发生严重不良反应，而且在对软骨损伤和生长的影响方面（
11、随访期仅为治疗结束后的几个月内），环丙沙星治疗组和对照组没有显着差异。 金福调查观察了 121 例发生感染性疾病的患儿使用氟喹诺酮（环丙沙星、左氧氟沙星）后的不良反应，其中发生髋关节酸痛的 3 例，占 2.5%。所有病例停药后症状在短期内缓解消失。停药随访 1 年，患儿发育未见异常 。 此外不同类型的氟喹诺酮类抗菌药物导致骨关节损伤的几率不同，其中一项队列研究结果显示，培氟沙星和左氧氟沙星致骨关节损伤不良反应的发生率分别为 18.2%和3.3% 。,.3 氟喹诺酮类药物致软骨、关节损伤的作用机制,氟喹诺酮类药物致软骨损伤的具体机制尚未清楚，目前研究发现其对 DNA、胶原纤维和蛋白多糖合成产生抑
12、制效应及氧化应激等可致软骨损伤。此外氟喹诺酮类药物的镁离子螯合性可降低镁离子利用量，影响软骨细胞表面分子整合素的正常功能，也可导致软骨细胞损伤。,.氟喹诺酮类药物在儿童患者临床应用中的争论,由于氟喹诺酮类抗菌药物可致幼年动物的关节、软骨损伤，对于氟喹诺酮药物在儿科的临床应用，目前临床领域存在着两种不同的意见。一方反对氟喹诺酮用于儿童，而另一方认为儿童也不应完全禁用氟喹诺酮类药物。 反对儿童使用氟喹诺酮：中华人民共和国药典（二部）临床用药须知阐明氟喹诺酮药物应避免用于 18 岁以下的未成年人23。抗菌药物临床应用指导原则（2015 版）中关于氟喹诺酮药物的阐述为：18 岁以下未成年患者、妊娠期及
13、哺乳期妇女应避免使用本类药物24。而且大多药品说明书规定氟喹诺酮类抗菌药物不宜用于、避免用于或禁用于 18 岁以下的小儿及青少年。,.氟喹诺酮类药物在儿童患者临床应用中的争论,儿童不应完全禁用氟喹诺酮类药物：1996 年中华儿科杂志就“关于喹诺酮类药物在儿童的应用”问题，征询了国内一些权威儿科专家的意见，专家意见都认为儿童不禁用喹诺酮类药物，但要严格掌握适应症，并注意观察药物的毒副作用 。 诸福棠实用儿科学认为：对儿童不应禁用氟喹诺酮类药物，使用剂量不应超过 1015 mgkg-1d-1，疗程不要超过 7 天。马丁代尔大药典阐明：对于儿童和青少年不应绝对禁止应用氟喹诺酮类药物，在权衡利弊的情况
14、下，儿童和青少年可以使用氟喹诺酮类药物。且世界卫生组织儿童基本药物清单中包括了可用于儿童结核病治疗的氧氟沙星和左氧氟沙星、及治疗儿童志贺菌感染的环丙沙星。,.氟喹诺酮药物在儿童中的应用,虽然对于儿童能否使用氟喹诺酮类药物，临床至今未有统一的共识，但是在特殊病情下，仍有说明书或指南提及儿童可使用氟喹诺酮类药物治疗。以下结合药品说明书、MICROMEDEX、英国儿童处方集和权威指南、专家共识，本共识整理了一些常见喹诺酮类药物（环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星）用于儿科的一些适应证、剂量及疗程,以期为临床用药提供指导和依据。,.1 全身用氟喹诺酮类抗菌药物在儿童中的应用,已被批准的适应证 总
15、结氟喹诺酮类药物已被中国食品药品监督管理局（CFDA）、美国食品药品监督管理局（FDA）及欧洲药品管理局（EMA）批准的适应证。 吸入性炭疽（暴露后） 左氧氟沙星（可乐必妥）已被 CFDA、FDA 及 EMA 批准用于6 个月儿科患者吸入性炭疽（暴露后）的治疗，环丙沙星（西普乐注射液）已被 CFDA、FDA 及EMA 批准用于出生后至17 岁的患儿及成人吸入性炭疽（暴露后）。 对于疑似或确诊暴露炭疽芽孢杆菌孢子后必须尽快开始药物的治疗。美国免疫实践咨询委员会（ACIP）推荐尽早给予炭疽吸附疫苗，同时推荐环丙沙星（或多西环素）作为吸入性炭疽（暴露后）的一线预防用药，左氧氟沙星作为二线预防用药（不
16、能耐受环丙沙星或对环丙沙星耐药）。,左氧氟沙星对炭疽吸入暴露后的预防作用尚未对人体进行试验，且儿童使用左氧氟沙星超过 14 天治疗的安全性尚未研究。仅在获益大于风险时，才能使用左氧氟沙星长期治疗。 尽管儿童限制使用环丙沙星或多西环素（8 岁），但鉴于炭疽的严重性，对于接触过雾化的炭疽孢子的18 岁的儿童依然推荐服用环丙沙星或多西环素。当分离的炭疽杆菌对阿莫西林的 低抑制浓度(MIC)0.125 gmL-1 时，阿莫西林也可作为一线用药的替代药物（阿莫西林也未被批准用于治疗和预防吸入性炭疽）。可考虑从环丙沙星或多西环素向阿莫西林转换，以完成 60 天的治疗疗程。 如果确认患者暴露后应尽快实施抗菌药物治疗，服药疗程不少于 60 天。若给予抗菌药物治疗的同时给予炭疽疫苗，抗菌药物应持续服用到第三剂疫苗结束后的第 14 天（即使抗菌药物的疗程可能已超过 60 天）。,严重和复杂的尿路感染、复杂性肾盂肾炎 尿路感染患者感染的病原菌 90%为革兰阴性菌，特别是大肠埃希菌和铜绿
