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1、新药的非临床安全性评价,广州蓝韵医药研究有限公司 专注中药新药及保健食品研发技术服务,2019/4/23,2,新药的安全性及有效性,药理学研究 主要药效学 一般药理学 药代动力学 毒理学研究,2019/4/23,3,毒理学研究,急性毒性 长期毒性 局部特殊毒性 免疫毒性 遗传毒性 生殖毒性 致癌性 依赖性 复方制剂,2019/4/23,4,评价目的,确定潜在的毒性靶器官和毒性反应出现的时间、性质、程度及其可逆性 确定临床监测的安全性参数 推算人体使用的安全起始剂量以及随后的剂量递增方案,2019/4/23,5,具体问题具体分析品种特点 最大限度暴露毒性（如果临床上存在某些方面的安全性担忧时则应
2、进行该方面的非临床安全性研究） 执行GLP 毒性暴露结果向临床过渡，利弊权衡重在“评价” 药理毒理研究的整体性、综合性、阶段性 说明书：“严进”、“宽进”,一般原则,2019/4/23,6,何谓具体问题具体分析？,研究内容（重点） 研究阶段性 试验设计 结果评价,CASE（要素） CASE（评价） 产品的设计思路 分子结构 作用机制、活性特点 安全性担忧 相关动物 免疫原性 临床适应症、用药人群 临床用药周期 已有相关安全性信息 技术、经济可行性等等,药理学研究,2019/4/23,8,主要药效学研究,体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须是整体的正常动物或模型动物 空白对照及已知阳性药物对
3、照 作用机制研究,2019/4/23,9,一般药理学（General Pharmacology）研究,对主要药效学（Primary Pharmacodynamic）作用以外的广泛的药理学研究 次要药效学（Secondary Pharmacodynamic ） 安全药理学（Safety Pharmacology ） 中枢神经系统 心血管系统 呼吸系统,2019/4/23,10,追加的 补充的 可免做的,一般药理研究的特殊情况,2019/4/23,11,药物在体内的处置，ADME的过程及特点 吸收（Absorption） 分布（Distribution） 代谢（Metabolism） 排泄（Exc
4、retion）,药代动力学研究,2019/4/23,12,血药浓度时间曲线 药代动力学参数的估算（见后） 药物的吸收 药物的分布 药物的排泄 尿粪排泄 胆汁排泄 物料平衡（Mass Balance） 药物与血浆蛋白的结合 代谢转化试验 对药物代谢酶活性的影响,具体研究项目,2019/4/23,13,血药浓度时间曲线下面积（AUC） 半衰期（t1/2） 吸收速率常数（Ka） 消除速率常数（Ke） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tmax） 表观分布容积（Vd） 清除率（CL） 生物利用度（F）,主要药代动力学参数,2019/4/23,14,药代动力学研究,动物 剂量 多次给药 药代动力学研究 组织
5、分布研究 生物样本的药物测定方法 色谱法 放射性核素标记法 免疫学方法 微生物学方法,2019/4/23,15,药代动力学研究,方法学确证 选择性 灵敏度 准确度 精密度 重现性 稳定性 标准曲线质控样品,毒理学研究,2019/4/23,17,一次或24小时内多次给予 动物 给药途径 阴性对照组 判断安全范围,急性毒性研究,2019/4/23,18,急性毒性研究,最大无反应剂量 未见反应剂量（NOEL） ：No Observed Effect Level 未见不良反应剂量（NOAEL）： No Observed Adverse Effect Level 最小毒性反应剂量 最大耐受量（MTD）：
6、Maximal Tolerance Dose 最小致死剂量（MLD）：Minimal Lethal Dose 半数致死量（LD50）：Median Lethal Dose,2019/4/23,19,急性毒性研究试验方法,最大耐受量法 最大给药量法 半数致死量（）法 固定剂量法 上下法（阶梯法，序贯法） 近似致死剂量法 累积剂量设计法（金字塔法）,2019/4/23,20,相关动物 给药途径 剂量 毒代动力学药代研究在毒理学研究的延伸 阶段性以不同给药期限的长期毒性研究来分别支持药物进入 期、期或期临床试验（生产）,长期毒性研究,2019/4/23,21,支持临床疗程超过2 周的药物II 期和I
7、II 期临床试验所需动物长期毒性研究的最短给药期限,2019/4/23,22,检测指标,常规指标（一般症状、体重、摄食量） 血液学指标 ：10项 血液生化学指标 ：12项（非啮齿类16项） 尿液分析指标：9项（非啮齿类） 体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查（非啮 齿类） 组织病理学检查 脏器系数：12项 组织病理学检查：30项（非啮齿类33项） 恢复期,2019/4/23,23,局部用药特殊毒性研究,刺激性 给药部位的可逆性炎症改变 过敏性（变态反应或超敏反应） 特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的 型，快发或速发过敏型，IgE介导 型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导
8、型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导 型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导 光敏性 光毒性（光刺激性） 光过敏性（光变态反应） 型变态反应 溶血性 溶血及红细胞凝聚 免疫性溶血型和 型过敏反应 非免疫性溶血,2019/4/23,24,刺激性,制剂 阴性对照 皮肤刺激性 注射给药部位刺激性 眼刺激性 其他途径给药部位刺激性,2019/4/23,25,过敏性,注射给药 全身主动过敏试验（ASA） 皮肤被动过敏试验（PCA） 经皮给药 豚鼠最大化试验（GPMT） Buehler试验（BT） 吸入给药 豚鼠吸入诱导 刺激试验 皮肤光毒性试验 皮肤光过敏性试验 阳性和阴性对照,2019/4/
9、23,26,溶血性,体外试管法（肉眼观察） 分光光度法 阴性对照 阳性对照（视情况）,2019/4/23,27,免疫毒性研究,评价潜在的免疫原性 检测血清抗体滴度 免疫复合物形成 间接引起生物活性分子释放 病理毒性（结合在长毒中观察） 淋巴器官称重 血液学，血细胞分类计数 免疫器官组织病理学检查,2019/4/23,28,免疫毒性研究,对免疫功能的影响 对脾抗体形成细胞（PFC）的影响（体液免疫功能HMI）溶血空斑试验 对小鼠迟发性变态反应的影响（DTH，细胞免疫功能CMI）放免/DNFB二硝基氟苯 淋巴细胞增殖试验：有丝分裂原（PHA，ConA， LPS，PWM）刺激成淋巴细胞化作用 NK细
10、胞活性测定：乳酸脱氢酶（LDH）释放法 过敏反应-人源蛋白豚鼠价值很小，尚无可靠手段,2019/4/23,29,鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验 （Ames试验） 阴性及阳性对照 S9代谢激活 中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验 空白、溶剂、阳性对照 S9代谢激活 啮齿动物（小鼠）微核试验 阴性及阳性对照,遗传毒性（致突变）研究,2019/4/23,30,段 一般生殖毒性试验 雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等 雄性生育能力 段 致畸敏感期毒性试验 胚胎毒性和潜在的致畸性 段 围产期毒性试验 子代动物,生殖毒性研究,2019/4/23,31,致癌性研究,创新药 短期致
11、癌试验 哺乳动物培养细胞恶性转化试验 小鼠肿瘤诱发试验 长期致癌试验,2019/4/23,32,具有精神神经作用的药物需要提供 身体依赖性试 镇痛药、镇静催眠药 催促试验 诱导试验 自然戒断试验或替代试验 精神依赖性试验 自身给药,药物依赖性研究,2019/4/23,33,科学的，“case-by-case” 的设计思路 通过药理作用来选择相关动物 可采用一种动物 免疫原性非常重要 遗传毒性通常不要求 代谢研究通常不要求 两年的致癌性试验通常不要求 没有仿制品？,大多数品种的研究内容相似 通过代谢来选择相关动物 要求采用啮齿和非啮齿类动物进行试验 通常没有免疫原性 要求进行遗传毒性研究 要求进行代谢研究 要求进行两年的致癌性试验 有仿制品,生物制品,小分子化合物,非临床安全性评价的主要不同,2019/4/23,34,谢谢！,广州蓝韵医药研究有限公司 专注中药新药及保健食品研发技术服务 ,
