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1、抗肿瘤化疗药物的临床应用,第一节 癌症化学治疗的历史及发展概况,自古以来肿瘤就是致人死命的疾病，人类采用药物治疗肿瘤的历史可追溯到几千年前.东西方医学都曾梦想通过“以毒攻毒”，达到治疗的目的.西方医学曾用秋水仙，砷化物及苯等治疗肿瘤，我国医学也曾有用马钱子等治疗肿瘤的记载,古今中外对肿瘤的认识 “癌”字的由来,殷墟甲骨文 - “瘤”字 两千多年前的 周礼-“疡医” 公元1171年宋代东轩居士卫济宝书第一次使用了“嵒” 宋、元两代医学家论述乳癌时均使用了“岩” 明代-“癌” Cancer,现代化学治疗的历史,1946年-将氮芥用于治疗淋巴瘤,即烷化剂的临床应用的开端 1948年-抗叶酸药甲氨蝶呤
2、(MTX)治疗急性白血病有效 1950年- MTX成为绒癌的有效药物 1955年-长春花碱类药物用于临床开创了植物类药物 1956年-放线菌素D(ACTD)治疗绒癌和肾母细胞癌取得了疗效，又发现了抗肿瘤抗生素 1957年-合成了环磷酰胺（CTX）、氟脲嘧啶。至今仍是临床常用的抗癌药。,1967年-分离出阿霉素（ADM）扩大了抗肿瘤的适应症。 1971年-顺铂(PDD)上临床后逐渐扩展其使用范围对多种肿瘤取得了较好的疗效,目前第2、3代铂类抗癌药也已上市。,现代化学治疗的历史,现代化学治疗的历史,20世纪70年代后抗肿瘤药物发展更加迅速，第3代抗肿瘤药物进一步提高了多种内科肿瘤的有效率。如：去甲
3、长春花碱(长春瑞宾)（NVB）、紫杉醇(PTX)、健择（国产商品名泽菲）、奥沙利铂等。,5-HT3拮抗剂和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的开发大大减少了化疗给患者带来的痛苦以及困扰医生进行化疗的最大障碍。 消化道反应恶心、呕吐。 骨髓抑制白细胞减少以及三系减少。,现代化学治疗的历史,不足之处临床常见的实体瘤，目前化疗效果不满意。 努力： 抗癌药物的筛选。 建立和完善抗癌药物的研究、发展体系。 正确使用抗癌药物的临床研究。,化学治疗的不足及努力方向,包括：合理的确定剂量 用药时间 毒副反应的监测及防治 抗癌药物的联合使用等,有理由相信，抗癌药物研究将伴随分子肿瘤学的进步，瞄准某些新的靶点不断制
4、出一些能降低死亡率及发病率而且毒性小的新药来。,肿瘤内科治疗的水平,可以根治的肿瘤（治愈率30%） 绒癌 睾丸肿瘤 何杰金淋巴瘤 淋巴瘤 横纹肌肉瘤 儿童急性白血病 神经母细胞瘤 肾母细胞瘤 可延长生存时间（治愈率30%） 急粒 成人急淋 小细胞肺癌 胃癌 骨肉瘤 姑息疗效 乳腺癌 膀胱癌 前列腺癌 子宫内膜癌 肾癌 黑色素瘤 头颈部癌 多发骨髓瘤 慢粒慢淋,肿瘤内科治疗的水平,综合治疗可提高疗效 （1）术后放化疗 乳癌 睾丸癌 大肠癌 软组织肿瘤 （2）先化疗后手术 骨肉瘤 乳癌（3期） 肺癌（3A） 卵巢癌 （3）不能手术的先化疗后手术 小细胞肺癌 睾丸癌 卵巢癌 （4）放化疗同时进行 尤
5、文氏瘤 肺癌,抗肿瘤药物的分类,按细胞周期分,细胞周期特异性药,细胞周期非特异性药,按来源和药理学分,烷化剂,抗肿瘤抗生素,抗代谢药,植物碱类,其它（铂类、激素等）,对生物大分子的作用靶点分,烷化剂,代表药物： 氮芥（NH2)(特点: 起效迅速，作用持久，选择性低，对静止期细胞亦有杀灭作用，为周期非特异性药物。用途: 主要用于霍奇金病和其他淋巴瘤及肺癌) 环磷酰胺(CTX)（特点 ： 抗瘤谱较氮芥广，抑瘤作用明显而毒性较低，化疗指数比其他烷化剂高，应用广泛。用途:对卵巢癌、乳腺癌、绒毛膜上皮癌、脑、颈、肺、前列腺等部位的恶性肿瘤也有效。对恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞性白血病、蕈样真菌病效
6、果显著， 异环磷酰胺（IFO)（特点：一次用量可为CTX的4-5倍，但血尿毒性明显，所以要和解毒药美司钠同用。） 塞替派TSPA,抗代谢药 （这类药物主要作用于细胞周期的 S期，属细胞周期特异性药物。）,二氢叶酸还原酶抑制剂-甲氨喋呤（MTX） 药理作用：抑制二氢叶酸还原酶，阻止FH2还原成FH4，而影响DNA的合成，抑制肿瘤细胞的增殖。 临床应用：儿童急性淋巴性白血病、 绒毛膜上皮癌、 乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌也有作用； 成骨肉瘤。 胸腺核苷合成酶抑制剂-氟尿嘧啶类（5-Fu） 药理作用：先在体内转变成氟脲嘧啶核苷和脱氧氟脲嘧啶核苷，然后才发挥对胸腺嘧啶核苷酸合成酶的抑制作用，从而使DNA合成
7、受阻。 临床应用：与其他药物联合应用于乳腺癌和胃肠道肿瘤手术辅助治疗，也用于非手术恶性肿瘤的姑息治疗。 嘌呤核苷合成酶抑制剂-6-巯基嘌呤(6-MP) 核苷酸还原酶抑制剂-羟基脲(HU),抗生素类,放线菌素D 药理作用：本药能选择性的分布于细胞核中，与DNA结合，抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成。为周期非特异性化疗药物。 临床应用：与5-FU合用治疗绒癌和恶性葡萄胎，对睾丸癌和肉瘤以及恶性淋巴瘤等都有一定的疗效。 阿霉素（ADM） 表阿霉素(EPI) 药理作用：除抑制以DNA为模板的RNA多聚酶外，还可在代谢过程中产生游离基，后者与氧作用产生超氧基，由于细胞膜和DNA对超
8、氧基非常敏感，所以最易受超氧基作用而导致严重损伤。为周期非特异性化疗药物。 临床应用：乳腺癌、淋巴瘤及肺癌等肿瘤的化疗， 平阳霉素(PYM) 丝裂霉素（MMC),植物类,长春碱类长春新碱VCR、长春花碱VLB、长春瑞宾NVB 药理作用：在受体部位与纺锤体微小管蛋白结合，形成高度规则的结晶体，从而影响微管蛋白的装配，使有丝分裂停留于中期。为细胞周期特异性药物。 拓扑异构酶I抑制剂-羟基喜树碱(CPT)、伊立替康（CPT-11） 拓扑异构酶II抑制剂足叶乙甙（VP-16）、威猛（VM-26） 紫杉类泰素（紫杉醇）Taxol、泰索帝（多西紫杉醇）Taxotere、 药理作用：能促进微管蛋白形成微管并
9、抑制后者的解聚，从而增进微管的双聚体的装配，最终导致纺锤体异常而抑制有丝分裂。,铂类,顺铂（PDD) 卡铂（Carbo-Platin) 草酸铂(国产名：奥沙利铂L-OHP）进口：乐沙定 能与DNA双链上的鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成交叉联结或与DNA双链架桥结合，从而直接破坏DNA，为一类抗瘤谱广而作用强的周期非特异性化疗药。 临床广泛用于肺癌、卵巢癌、头颈部癌、鼻咽癌、食道癌等。,生物反应调节剂,干扰素、 白细胞介素-2,细胞周期动力学 正常细胞和肿瘤细胞增殖时，都经过DNA合成前 期（G1期）、DNA合成期（S期），DNA合成后期 （G2期），有丝分裂期（M期）这样一个过程，即叫细胞周期。一
10、部分细胞未进入增殖周期处于休止期（G期0）。,1.细胞周期非特异性药物（CCNSA）：对增殖 周期各期细胞都能起杀伤作用；选择性不强，有的 对G0期细胞也有作用（如：氮芥）。 烷化剂及抗癌抗生素类、铂类药物多属此类，一定剂量的药物只能杀死一定 百分率的癌细胞，而不是一定数目的癌细胞，疗效更大程度上取决于所用药物的血药浓度的高低。,2.细胞周期特异性药物（时相特异性药物CCSA） 这类药物的作用与癌细胞的增殖状态有关， 某些药物主要仅作用于某一时相。药物作用强 度与所用的剂量不完全成比例关系，用到一定 剂量后，其效果不再增加，药效主要有赖于药物作用于瘤细胞时间的长短。 作用于S期的叫S期特异性药
11、物。如：抗代 谢药物5-Fu、6-Mp、Ara-c、MTX 等。 作用于M期的叫M期特异性药物。有植物类的长春花碱（VLB）、VCR、秋水仙碱等。,细胞增殖周期各时相的特点,细胞毒性药物,作用于DNA化学结构的药物：烷化剂、铂类、丝裂霉素,影响核酸合成的药物抗嘌呤MTX、嘧啶合成药，阿糖胞苷,作用于核酸转录的药物：放线菌素D、蒽环类,干扰微管蛋白质合成药：长春碱、紫杉类、鬼臼碱,TOPO异构酶抑制剂：VP16、HCPT、CPT-11,激素类药,抗雌激素类药：三苯氧胺、法乐通,孕激素类药：甲羟孕酮、甲地孕酮,抗雄激素类药：氟它胺,LH-RH激动剂/拮抗剂：诺雷德、依那通,生物反应调节剂,干扰素、
12、白介素、肿瘤坏死因子、胸腺肽,单克隆抗体类,美罗华、贺塞汀,其它,抗新生血管生成剂,酪胺酸酶抑制剂：ZD1839、格列卫,细胞分化诱导剂：维甲酸,细胞凋亡诱导剂,抗肿瘤化疗药物的分类,嘌呤,核苷酸,嘧啶,6巯基嘌呤 硫鸟嘌呤,脱氧核苷酸,DNA,RNA （tRNA、mRNA、核蛋白体）,蛋白质,微管,酶类,抑制嘌呤合成,抑制核苷酸转变,氨甲喋呤,抑制嘌呤合成,抑制dTMP合成,氟尿嘧啶,阿糖胞苷,抑制DNA聚合酶,抑制RNA功能,博莱霉素,损伤DNA,阻碍修复,烷化剂、顺铂、丝裂霉素,与DNA交叉联接,三尖杉酯碱,抑制蛋白质合成,L门冬酰胺酶,VP16、HCPT、ADM,抑制TOPO酶或,放线
13、菌素D,抑制RNA合成,嵌入DNA,长春碱类,促使微管解聚,紫杉类,促使微管聚合,羟基脲、 脱氧胞苷,抑制核苷酸还原酶,作用机理,临床肿瘤化疗的原则,化疗的目的 姑息性化疗：选择化疗方案时要权衡疗效与毒副作用的关系，本着减轻痛苦、缓解并发症、提高生存质量和延长生存期为目的。 根治性化疗：目的是尽可能地杀灭肿瘤细胞，并采用巩固和强化化疗，以期达到治愈，根治性化疗的对象必须是对化疗敏感的肿瘤。 辅助化疗： 针对肿瘤原发灶被手术切除或放疗后的化疗，也称为术后或放疗后化疗。目的是消灭术后或放疗后残留的肿瘤病灶或亚临床微小转移灶，有助于减少术后或放疗后复发和转移，提高治愈率。 新辅助化疗：又称术前辅助化
14、疗，是在手术前或放疗前应用化疗使肿瘤缩小并降期，增加手术切除机会或缩小手术切除范围；同时还可消灭亚临床灶及远处微小转移灶，减少局部复发和全身转移机会。,确定治疗目标：根治性化疗还是姑息性化疗，术后化疗（辅助化疗）还是术前化疗（新辅助化疗）等。 了解类型及分期：根据各项检查结果进行临床分期，针对不同类型、不同分期肿瘤的临床及生物学特点和发展趋势，制定具体的化疗方案。 了解患者的既往治疗：既往从未化疗过的患者，应选用一线有效率较高的化疗方案；若为复治病人，应考虑改用二线化疗方案。 肿瘤化疗的个体化：了解患者的一般身体状况及重要脏器功能以确定每种药物的用量，药物剂量的调整应兼顾其既往化疗有效性、不良
15、反应等各个方面因素。 尽可能采用联合化疗：在病人身体允许的前提下尽可能采用联合化疗以提高疗效，延缓耐药性，减少药物毒性的重叠。,制定化疗方案的原则,间歇给药,连续给药,口服给药,静脉给药,静脉推注,静脉滴注,持续静脉滴注,胸腔注射,腹腔注射,心包腔注射,鞘内注射,膀胱内注射,瘤内注射,局部给药,动脉给药,动脉推注,选择性动脉灌注+栓塞,持续动脉滴注,化疗的给药途径,恶性肿瘤化学治疗的适应症,化疗敏感肿瘤的首选治疗（包括急性白血病、淋巴瘤、小细胞肺癌、绒癌、睾丸肿瘤等）； 术前或放疗前化疗能提高治愈率的肿瘤 需要术后辅助化疗提高愈率的肿瘤； 已无手术和放疗指征的晚期肿瘤或术后、放疗后复发转移者的姑息性化疗； 采用特殊给药途径局部化疗的肿瘤（包括腔内注射化疗药物； 肿瘤引起的上腔静脉压迫、呼吸道压迫、颅内压增高者，需要急症化疗减轻症状,化疗禁忌征 一般情况很差(KPS评分50分)，或有衰竭、高热、严重恶液质状态者； 肝、肾、肺和心血管功能等重要脏器功能严重障碍者； 白细胞低于3.0109/L或血小板低于60109/L者或严重贫血未被纠正者； 停药指征 血象下降：白细胞低至3.5109/L或血小板低至60109/L 呕吐频繁影响电解质平衡；腹泻超过
