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1、慢性乙型肝炎抗病毒治疗,内江市中医医院消化内科 2017.04,HBV病原学,1、HBV形态学：属嗜肝DNA病毒科,为部分环状双链DNA。 2、病毒基因型：HBV至少有9个基因型（A-J）。我国以B型和C型为主。HBV基因型与疾病进展和干扰素（IFN）治疗应答有关。 3、HBeAg阳性患者对IFN 治疗应答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型。 4、基因型一般不影响核苷酸类似物的疗效。 5、HBV感染的潜伏期为30-160天，平均60-90天。,HBV感染的自然史,人感染HBV后，病毒持续6个月仍未清除者称为慢性HBV感染。 感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生期和婴幼儿时期
2、感染HBV者中，分别有90%和25-30%将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅有5-10%发展为慢性感染。我国HBV感染者多为围产期或婴幼儿时期感染。,国人感染HBV起始于围产或幼龄期,幼龄感染 成年感染,90%慢性化 10%清除病毒 急性肝炎 1%暴发肝炎,非活动性携带 慢性肝炎 （HBeAg） （HBeAg +/-）,40%肝硬化,95%清除病毒 5%慢性感染,非活动性携带 慢性肝炎 （HBeAg ） （HBeAg +/ ）,1520%肝硬化,Gow pj et al. BMJ 2001; 323:1164,自然史,婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4期：免疫耐受期、免疫清除期、
3、非活动性或低（非）复制期和再活动期。 并不是所有感染HBV者都经过以上4期。新生儿期感染HBV，仅少数（5%）可自发清除HBV，而多数有较长的免疫耐受期，然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期，他们中的大部分（90-95%）可自发清除HBV。少数（5-10%）发展为e抗原阳性慢乙肝。,自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率为2-15%，其中年龄小于40岁，ALT升高，HBV基因A、B型发生率较高。 HBeAg血清学转换后，每年有0.5%-1%的患者发生HBsAg清除。 CHB患者肝硬化的年发生率为2%-10%，危险因素包括宿主（
4、年龄大、男性、发生HBeAg血清学转换时年龄大于40岁和ALT持续升高），病毒（HBV DNA 2000IU/ml）， HBeAg持续阳性，C基因型，合并HCV、HDV或HIV感染及环境（酒精和肥胖）。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展，而免疫清除期是肝硬化的高发时期。,非肝硬化HBV感染者的HCC年发生率为0.5%-1%，肝硬化患者HCC年发生率为3-6%。发生HCC和肝硬化的危险因素相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病、直系亲属有HCC病史、血清HBsAg高水平，以及黄曲霉素均与HCC发生相关。,发病机制,CHB的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。大量研究表明，HBV不直接杀伤肝细胞，其
5、引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制。而炎症反复存在是CHB患者进展为肝硬化甚至HCC的重要因素。,治疗目标,最大限度的长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。,在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失、并伴有ALT复常和肝脏组织病变改善。,治疗终点,理想的终点：HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换。 满意的终点：HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学
6、应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。 基本的终点：如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答（HBV DNA检测不到）。,抗病毒治疗的适应症,主要根据血清HBV DNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度来决定，同时结合患者年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估患者疾病进展风险后决定是否启动抗病毒治疗。 动态的评估比单次的检测更具有临床意义。 对于HBeAg阳性患者，发现ALT水平升高后，可以考虑观察3-6个月，如未发生自发性HBeAg血清学转换，且ALT持续升高，再考虑抗病毒治疗。,推荐接受抗病毒治疗的的人群
7、同时满足以下条件,1、HBV DNA水平：HBeAg阳性者，HBV-DNA105拷贝/ml(相当于2万IU/ml); HBeAg阴性者， HBV-DNA104拷贝/ml(相当于2千IU/ml)； 2、ALT水平：一般要求ALT持续升高 2ULN;如用干扰素治疗，一般情况下应10ULN，血清总胆红素应 2ULN；,对于持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，疾病进展风险较大，可考虑给予抗病毒治疗：,（1）存在明显的肝脏炎症（2级以上）或纤维化，特别是肝纤维化2级以上（A1）。 （2）ALT持续处于1ULN至2ULN之间，特别是年龄大于30岁，建议行肝组织活检或无创性检查，
8、若明显肝脏炎症或纤维化则给予看病毒治疗（B2）。 （3）ALT持续正常（每3个月检查一次），年龄大于30岁，伴有肝硬化或HCC家族史，建议行肝组织活检或无创性检查，若明显肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗（B2）。 （4）存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗（A1）。,需要特别提醒的是，在开始治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、酒精和免疫等因素所致的ALT升高，尚需注意应用降酶药物后ALT暂时性正常。,推荐CHB肝脏组织炎症坏死的分级和纤维化程度采用Metavir评分系统,推荐CHB肝脏组织炎症坏死的分级和纤维化程度采用Metavir评分系统,Knodell
9、 HAI,既往常用的Knodell的组织学活动(Histologicalactivity index,HAI)评分系统，分别按界面性炎症、及桥接坏死的程度按0-10分评定；按小叶内肝细胞变性和坏死的范围及汇管区的炎症状况分别记分为0-4分，按纤维化的程度分别记1-4分。根据治疗前后的分值变化来评定药物治疗的效果，如治疗后较治疗前总分值2分以上者为改善；HAI变化+1-1为未改善；HAI上升2分时为恶化。Knodell评分系统在炎症活动度方面划分较细致易于掌握，但在纤维化分值方面偏低，过于简单。,慢性肝炎炎症活动度（G）分级标准,慢性肝炎纤维化程度（S）分级标准,慢性HBV感染者管理流程图,治疗
10、应答,病毒学应答：指血清HBV DNA检测不到或低于检测下限，或较基线下降2log 血清学应答： a.HBeAg的血清学应答：指HBeAg转阴或HBeAg血清学转换 b.HBsAg的血清学应答 ：指HBsAg转阴或HBsAg血清学转换 生化学应答：指血清ALT、AST恢复正常。分为治疗结束时的应答及治疗结束后的应答，后者的定义是治疗结束后1年内每3个月复查一次ALT，均维持正常 组织学应答：肝脏组织炎症坏死降低2分，且无纤维化评分的增高；或按Metavir评分，肝纤维化化评分降低1分。,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物 口服给药 抑制病毒作用强 不良反应少而轻微 可用于肝功能失代偿者
11、疗程不固定（相对长疗程） HBeAg血清学转换率低 疗效不够持久 长期应用可产生耐药变异, 干扰素 疗程相对固定（有限疗程） HBeAg血清学转换率较高 疗效相对持久 耐药变异较少 需皮下注射给药 不良反应较明显 不适于肝功能失代偿者。,（一）干扰素IFN,机制： IFN是受病毒感染的宿主细胞对抗病毒及其核酸所产生的抗病毒蛋白，它可与受染细胞表面的IFN受体结合，活化细胞膜腺苷环化酶，形成cAMP，进而激活细胞内产生抑制病毒增生的物质。 干扰素还具有免疫调节活性，能提高NK细胞活性、激活巨噬细胞的抗原处理功能、提高特异性CTL应答、增加MHC（组织相容复合物） I类分子的表达、诱导T细胞产生I
12、FN-r等，提高抗病毒效应。,干扰素扰病毒治疗,我国已批准普通干扰素（IFN-2a、2b、1b）和聚乙二醇化干扰素(Peg IFN-2a、2b)用于治疗慢性乙型肝炎。与普通干扰素比较，聚乙二醇化干扰素在体内清除率减慢，半衰期长达40-100小时，故能较长时间维持恒定浓度，减少体内HBV DNA复制的机会，增加疗效。 普通干扰素治疗CHB患者具有一定的疗效。Peg IFN相较于普通IFN能取得相对较高的HBeAg血清转换率、HBV DNA抑制及生化学应答率。,多项国际多中心随机对照临床试验显示，HBeAg阳性的CHB患者，采用Peg IFN-2a 180ug/周治疗48周，停药随访24周时e抗原
13、血清转换率为32%-36%，对于HBeAg阳性的CHB患者，应用Peg IFN-2b也可取得类似的HBV DNA抑制，e抗原血清转换、表面抗原消失率。 对HBeAg阴性CHB患者（60%亚洲人）用Peg IFN-2a治疗48周，停药后随访24周时HBV DNA1*104拷贝（相当于2000IU/ml）的患者为43%，停药后随访48周时为42%； HBsAg消失率在停药随访24周时为3%，停药随访至3年时增加至8%。有研究显示延长PegIFN疗程至2年可提高治疗应答率，但考虑延长治疗带来的更多不良反应和经济负担，从药物经济学角度考虑，现阶段并不推荐延长治疗。,个体化治疗,1、普通干扰素剂量为3-
14、5MU,每周3次或隔日一次，皮下注射，一般疗程至少为6个月，如有应答，为提高疗效可延长疗程至1年或更长。可根据患者应答和耐受情况适当调整剂量及疗程，如治疗6月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。 2、 Peg IFN-2a的剂量为180ug,每周一次，皮下注射；或Peg IFN-2b1.0-1.5ug/Kg，每周一次，皮下注射，疗程均为1年。具体剂量和疗程可根据患者应答及耐受性等因素进行调整。,乙型肝炎治疗推荐方案为：IFN-a 3-5MU ，每周三次，4-6个月。部分应答者可延长疗程至12个月。约40%的慢性乙型肝炎病人可获得完全应答。完全应答的指标是谷丙转氨酶(ALT)正常，HBV-DN
15、A阴性，HbeAg阴性，抗-HBe阳转。完全应答并不意味着病毒彻底消除，10%20%的患者在1年内病情可再活动，对再活动或复发病人再次给予IFN-a治疗，仍然有良好效果。使用干扰素要严格掌握适应症，在HBeAg阳性或阴性伴有谷丙转氨酶升高时才可能达较好的效果。,干扰素因其具有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重，如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者耐受情况逐渐增加至预定的治疗剂量。对失代偿期肝硬化患者属于禁忌症。 对普通干扰素治疗后复发的患者，再用普通干扰素治疗仍可获得疗效，亦可换用其他普通干扰素亚型、长效干扰素或核苷酸类似物治疗。,IFN抗病毒疗效的预测因素,治疗前的预测因素： 具有
16、以下因素的HBeAg阳性CHB患者接受PegIFN治疗HBeAg血清学转换率更高： HBV-DNA2*108IU/ml；高ALT水平；基因型为A或B型；基线低HBsAg水平；肝组织炎症坏死G2以上； HBeAg阴性CHB患者尚无有效的治疗前预测病毒学应答的因素。 在有抗病毒指征的患者中，相对年轻的患者（包括青少年患者）、希望近年生育的患者、期望短期完成治疗的患者和初次接受抗病毒治疗的患者，可优先考虑PegIFN治疗。,治疗过程中的预测因素：HBeAg阳性的CHB患者治疗24周HBsAg和HBV DNA的定量水平是治疗应答的预测因素。接受PegIFN治疗，如果24周HBsAg20000IU/ml，建议停止PegIFN治疗，改用NAs治疗。,HBeAg阴性的CHB患者治疗过程中HBsAg的下降、HBV DNA水平是停药后持续病毒学应答的预测因素。如经过
