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1、甲状腺功能减退症,一甲状腺激素合成及调节 二甲状腺功能减退症临床特点 三甲减治疗 四特殊问题 非甲状腺性疾病甲状腺激素异常综合征,甲状腺功能减退症hypothyroidism 甲状腺激素合成及分泌不足或 组织不能很好利用甲状腺激素 导致甲状腺功能绝对或相对不足的全身性疾病,人每日需要补充100g的甲状腺素(T4) 合成这些T4所用的碘，即每日最低需碘量为65g 碘几乎100%从胃肠道吸收,其中90%从尿排出,10%从粪便排泄. 正常碘摄入时.每天尿碘浓度应达到100g/L 碘超足量（MUI 201-300g/L）和碘过量（MUI 300g/L） 自身免疫甲状腺炎和甲减的患病率显著增加， 促进甲
2、状腺自身抗体阳性人群发生甲减； 可以促进亚临床甲减发展为临床甲减。 维持碘摄入量在尿碘100-200g/L安全范围是防治甲减的基础措施 对于有遗传背景、甲状腺自身抗体阳性和亚临床甲减的易感人群尤重要 理想碘摄入量： 青春期前儿童120g/d 青少年和成人150g/d 怀孕和哺乳期妇女200g/d,一 甲状腺激素的合成及调节,过多的活性碘, 占据过氧化物酶的功能键，抑制其活性 干扰酪氨酸的碘化 使甲状腺激素的合成和释放受损Wolff-chaikoff效应 有潜在的致甲状腺自身免疫现象 碘充足地区甲减多源于自身免疫性疾病 1.碘使甲状腺组织成分的抗原性增强 2.碘与甲状腺球蛋白结合,增加甲状腺球
3、蛋白的免疫性, 3.碘刺激B淋巴细胞产生免疫球蛋白.,碘引起甲状腺功能减退的原因,酸 硫酸盐,葡萄糖醛,丙氨酸脱羧脱胺,D1,D3,3,5,3,5,Extrathyroidal Conversion Sites (Liver, kidney, Others),T3,T4,- I,-,T4,T3,T4,T3,Thyroid,TSH,Pituitary,Hypothalamus,T3,T4,TRH,+,-,-,-,+,TSH及TRH促进T3和T4的合成 肝肾等1型5脱碘酶使T4脱碘产生T3 不论甲状腺或外周形成的T3均可反馈抑制垂体 T4到达垂体后可被垂体中2型5脱碘酶几乎完全转换成T3抑制垂体分
4、泌,D1,D2,There are few reports about nuclear uptake of T3 - Mori et al. 2002 showed a cytoplasmic thyroid binding protein (CTBP) regulating nuclear and total T3 uptake,T3发挥生理作用过先与血液中TBG分离，游离的T3通过细胞浆膜再与胞浆中的胞浆甲状腺结合 蛋白CTBP 结合，再解离出的T3及尚未结合的T3通过核膜进入细胞核与其受体结合发生效应,Whickham 甲减发生与基线TSH及抗体有关,N=912 随访20年,二 甲状腺功
5、能减退症,基线时: TSH2mU/L,甲减 抗体阳性者发生率最高,并与滴度相关.,追踪20年观察结果显示:自发甲减的年发病率: 女性为3.50/00, 其中9%在45岁被诊断, 51%在4564岁被诊断. 男性年发病率为0.6/1000.,患病率,亚临床甲状腺功能减退症患病率,Wickhan: 20年发展为临床甲减：单纯TSH增高者33%， 单纯抗体阳性者27%，二者均高55% 文献报告 女：75-85% 60岁：15% 男：28-44% Framingham: 女 136% 男 5% 中国医大：三个不同尿碘区（103ug/L, 315ug/L,615ug/L）平均32% 亚临床甲状腺功能减退
6、症患病率高于临床甲状腺功能减退症且均随尿碘增加而增加，其中抗体阳性仅1/3-1/4 ATA建议：35岁以上妇女每5年筛查一次，TSH10 开始治疗 TSH 5-10 每年筛查,分 类 根据病变发生部位,原发性甲减（甲状腺本身病变） 占全部甲减的95%以上； 常见原因：自身免疫、甲状腺手术或放射碘治疗后 中枢性甲减（下丘脑和垂体病变） TSH或TRH分泌减少所致； 常见原因：肿瘤、颅咽管瘤 局部放射或手术 及分娩大出血 甲状腺激素抵抗综合征-周围性甲减,根据甲状腺功能减低的程度分类,亚临床甲减（subclinical hypothyroidism） 临床甲减（overt hypothyroidi
7、sm） 粘液性水肿 根据发病年龄分类 先天性甲减: 胎儿期或婴儿期发病 婴幼儿及儿童甲减 成人甲减,临床表现,女性中年以后发病多，起病隐袭。 .缺乏特异症状易与衰老混淆 代谢率减低症状未老先衰 怕冷无汗，贪睡懒动, 食欲下降但体重增加, 腹胀, 便秘, ， 记忆力减退，反应迟钝, 月经量多, 不孕 关节疼痛 溢乳 甲状腺疾病家族史 及甲状腺手术史 放射碘治疗史、 Graves病 桥本甲状腺炎病史,反应迟钝、表情呆滞、声音嘶哑、听力障碍，毛发稀疏干燥 粘液性水肿面容:苍白、颜面和/或眼睑浮肿、唇厚舌大、有齿压痕， 皮厚干粗、脱屑、手脚掌皮肤可呈姜黄色， 甲状腺不大或轻中度肿大,较韧不均匀,无压痛
8、 心率缓慢房室传导阻滞 低体温 跟腱反射时间延长， 浆膜腔积液 心包积液 心力衰竭 蝶鞍增大易误为垂体泌乳素瘤,体格检查,甲减的诊断思路,T4减低 TSH,原发和继发性甲减的鉴别,T4正常, TSH正常无甲减 T4 TSH原发甲减 T4 TSH正常或继发甲减 T4 TSH 激素拮抗综合征 肿瘤,甲减的实验室检查,TSHFT4T3代偿T3失代偿 亚临床甲减仅有TSH增高 原发性甲减血清TSH增高，增高的水平与病情程度相关 成人TSH分泌有昼夜节律， 23：0002：00最高 自身免疫指标: TGAb; TPOAb. 多呈强阳性 TBAb;TBII 阻断TSH作用 部分原发性甲减蝶鞍增大，血清泌乳
9、素升高、需要与垂体泌乳素瘤鉴别 心肌酶 血脂异常 贫血 轻、中度正色素性贫血 蛋白尿,三甲减治疗 左甲状腺素钠（L-T4）替代治疗原则,1. 青、中年: 起始50ug/d, 每间隔一个月左右上调25ug/d 50岁病程短无心脏病者开始即可足量替代(1.6ug/公斤理想体重或0.8ug/lb/d) 一般女性: 75100ug/日 男性:100150ug/日治疗初期，每间隔4-6周测定T4 及TSH 治疗达标后，需要每6-12个月复查一次 2 TSH靶值0.5-2.5-3mU/l ，使FT4 水平略高 保持 T3正常 3. 老年人、有基础心脏病者：起始剂量要小(12.525-50ug/d) 心电图
10、监测 4-8周增加12.525ug/d 直到TSH正常老年人和年轻人达标不同 4. 妊娠甲减应继续用药, 孕期最后3个月需要量增加3050% 甲肿区域妊娠妇女: L-T4+碘 从25-50g/天开始，每1-2周增加25g，直到 达标,口服T4钠盐,小肠上段吸收 ：吸收率80%左右，甲减不影响 吸收 吸收后99.97%与蛋白结合 : 2/3与TBG 1/3Transthyretine 少数为TBA 生物半衰期190h:每日组织更新10% 峰值2-4h(高于基值1015%)维持6h T3升高慢,但保持稳定 影响T4的吸收的因素 肠道吸收不良-氢氧化铝、碳酸钙、消胆胺、硫糖铝、 硫酸亚铁 加速L-T
11、4的清除的药物- 苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、利福平、雷米封、洛伐他汀、 胺碘酮、,TSH与甲状腺素剂量,L-T4剂量(ug/dl),TSH水平(mU/L),R=98 P0.01,Kabadi 1989,L-T4 Dose Correlations,Santinl. F. et al. J Clin Endocrinol Metab 2005,Body Weight,Lean Body Mass,Fat Mass,年龄变老影响甲状腺功能,老人甲减常见，甲状腺素剂量随年龄增加而下降 老年滤泡细胞功能进行性减退, 摄碘减少40-50% 激素生物合成减少 因激素降解减低而平衡 T4半衰期-年轻人6
12、.9天 老人9.1天 TT3 FT3 TT4 FT4及TSH无变化 但TSH对TRH反应变低 老年人肌肉量（LBM）减少而所需T4剂量减少；但吸收率下降又增加需要量 随时间延长病情发展常易合并其他疾病而减少剂量 现状是治疗不足和过量在老年人是相等的,老年人甲状腺状态与累计死亡率（3.71.4年）,Gussekloo, J. et al. JAMA 2004:292:2591-2599.,低FT4,正常FT4,累计死亡率在低TSH（4.8 ）组,0.3,0.3-4.2,4.8,Goal TSH in Hypothyroidism Young (age 26) vs. old (age 71) M
13、cDermott et al.Thyroid 2001 Survey of ATA members(n=162),调查美国ATA会员治疗甲减年轻人（平均26岁）和 老年人（平均71岁）替代治疗达标范围分别是0-2及1-4,甲减治疗经验,Variations in L-T4 Replacement with Different Causes of Hypothyroidism Gordon and Gordon,1999,Atrophic Thyroiditis (n=36),Hashimotos Thyroiditis (n=36),Gravess/p 131IRx (n=37),Thyroi
14、d Cancer (normal TSH) (n=36),Median Daily Dose (mcg/d),P0.001 for all comparisons,萎缩性甲状腺炎最少，其次是GD术后及131碘治疗后，甲状腺癌用量最大桥本甲状腺炎用量略少于甲状腺癌,甲减不同原因平均每日L-T4 剂量有统计学意义差别,Decreased Thyroxine Requirements in the Elderly: Effects of Other Illness Kabadi et al. 1987,* P0.01,成年患者 L-T4替代剂量 1.6-1.8g/kg/天 儿童需要较高的剂量，大约
15、2.0g/kg/天 老年较低的剂量，大约 1.0g/kg/天 妊娠时的替代剂量需要增加 30-50% 甲状腺癌术后需要大剂量替代2.2g/kg/天,普通人群中的亚临床甲减的患病率4-10%。 患病率随年龄增长而增高，女性多见。 超过60岁的妇女中患病率可以达到20%左右 主要危害 血脂代谢异常及其导致的动脉粥样硬化 发展为临床甲减 妊娠期亚临床甲减对后代智力的影响,四 特殊问题 亚临床甲减（subclinical hypothyroidism）,亚临床甲减,甲状腺激素替代治疗 2004年，美国甲状腺学会（ATA）、美国临床内分泌医师学会（AACE）和美国内分泌学会达成下述共识 TSH10mIU
16、/L。主张给予L-T4替代治疗。治疗的目标和方法与临床甲减一致。 TSH处于4.0-10mIU/L之间。不用L-T4治疗，定期监测TSH的变化。尤TPOAb阳性者这些患者容易发展为临床甲减。,TSH测定干扰 存在抗TSH自身抗体可以引血清TSH测定值假性增高 低T3综合征的恢复期 血清TSH可以增高至5-20mU/L，可能是机体对应激的一种调整 中枢性甲减的25%病例表现为轻度TSH增高（5-10mU/L） 肾功能不全 糖皮质激素缺乏可以导致轻度TSH增高 生理适应 暴露于寒冷9个月，血清TSH升高30-50%,其它原因引起的血清TSH增高,部分学者建议在高危人群中筛查本病 孕妇 60岁以上人群 有甲状腺手术 放射碘治疗史者 有甲状腺疾病既往史者 有自身
