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1、,第八章 注射剂和滴眼剂,一、注射剂的分类与特点 定义：指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳浊液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的粉末或浓缩液的无菌制剂。,第一节 概述,溶液型注射剂：包括水溶液与非水溶液二类。如氯化钠注射液、黄体酮注射液等。 乳剂型注射剂：水不溶性或油性液体药物，可以制成乳剂型注射剂，如静脉注射脂肪乳剂。 混悬型注射剂：水难性或注射后要求延长作用时间的固体药物，可制成水性或油性混悬液，如醋酸可的松注射液，一般仅供肌肉注射。 注射用无菌粉末：临用前用灭菌注射用水溶解或混悬。常用于在水中不稳定的药物，如青霉素和糜蛋白酶等的粉针剂。,按分散系统分类,1、药效
2、迅速、剂量准确、作用可靠 2、适用于不宜口服的药物 3、适用于不能口服药物的病人 4、可发挥局部定位的作用 5、某些注射剂还可具有长效作用 6、使用不便，注射疼痛，安全性低于口服制剂，价格高、质量要求高、制造过程复杂等。,特 点,静脉注射：药效最快，急救首选。多为水溶液。不得加抑菌剂； 肌肉注射：可为油溶液、混悬液、乳浊液，1-5ml； 皮下注射：真皮与肌肉之间，1-2ml ； 皮内注射：0.2ml，表皮与真皮之间（皮试）； 椎管注射：pH值及渗透压应与脊椎液相等的水溶液，不超过10ml 心内、关节内、滑膜腔内、穴位注射,注射剂的给药途径,二、给药途径与质量要求,无菌； 无热原； 可见异物（澄
3、明度）；澄清度；不溶性微粒； 安全性； 渗透压； PH； 稳定性； 降压物质。,注射剂的质量要求,二、给药途径与质量要求,一、注射用水 （一）基本概念 原水：为自来水公司供应的自来水或深井水，质量符合我国生活饮用水卫生标准（国家标准GB5749-85），不能直接用作制剂的制备或试验用水； 饮用水：原水净化处理后的水 纯化水：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水;,第二节 注射用溶剂与附加剂,注射用水：为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水; 灭菌注射用水：注射用水为经灭菌后的注射用水。 制药用水：是纯化水、注射用水和灭菌注射用水的统称。 应用范围：纯化水可作为配制普通药物
4、制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制；注射用水为配制注射剂用的溶剂；灭菌注射用水用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂等。,（二）注射用水的质量要求,中国药典中有严格规定。 通常的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等应符合规定，这与一般蒸馏水的要求一样； 注射用水还必须通过细菌内毒素检查，每ml中内毒素含量不得超过0.25EU，pH要求在5.0-7.0范围内，氨含量不得超过0.00002。,目的：除去水中大部分离子和可能存在的固体杂质等，减轻在制备注射用水时对相应设备的损害。 主要方法： -过滤 -离子交换法 -电渗析法
5、 -反渗透法等。 自来水细过滤器电渗析装置或反渗透装置阳离子树脂床脱气塔阴离子树脂床混合树脂床。,（三）原水的处理,塔式蒸馏水器：基本结构包括蒸发锅、隔沫装置和冷凝器三部分。 隔沫装置是为了保证除去热原。利用热原的不挥发性。,（四）蒸馏法制备注射用水,多效蒸馏水器：基本结构包括多个圆柱型蒸馏塔、冷凝器和控制元件等。大生产时用。80以上或灭菌后密封保存 汽压式蒸馏水器,（四）蒸馏法制备注射用水,（四）蒸馏法制备注射用水,二、 注射用油,1.碘值：控制不饱和脂肪酸含量； 2.酸值：控制游离脂肪酸含量； 3.皂化值：控制油中游离与结合脂肪酸含量。,2010年版药典关于注射用油的具体规定：碘值为126
6、-140；皂化值为188-195；酸值不大于0.1；过氧化物、重金属、微生物、砷盐、碱性杂质等符合规定,三、 其他注射用溶剂,1.乙醇（可供肌内与静脉注射，浓度不超过10%）； 2.甘油（可供肌内与静脉注射，浓度一般为15%-20%）； 3.1，2-丙二醇（可供肌内与静脉注射，常与水制成复合溶剂，常用浓度为10%-60%）； 4.聚乙二醇（PEG） 300-400（常作注射溶剂，浓度过大易导致溶血）； 5.苯甲酸苄酯：脂溶性溶剂，如二巯基丙醇油注射液 6.二甲基乙酰胺（DMA）：中性液体，连续使用，注意毒性。,定义：注射剂中除主药和溶剂外所添加的其它所有物质统称为注射剂的附加剂。 目的：保证注
7、射剂的有效、安全与使用方便。 -增加药物的溶解度； -提高注射剂的化学与物理的稳定性； -抑制注射剂中微生物的生长； -减轻疼痛或刺激性； -调节ph/渗透压。,四、注射剂的附加剂,增溶剂、润湿剂或乳化剂： 聚山梨酯80、40、20，聚维酮，卵磷脂、普郎尼克F-68（泊洛沙姆188）和聚氧乙烯蓖麻油等。 静脉注射用的主要有卵磷脂、普郎尼克F-68与聚氧乙烯蓖麻油。 缓冲剂： 醋酸-醋酸钠，磷酸氢二钠-磷酸二氢钠，枸橼酸-枸橼酸钠，酒石酸-酒石酸钠，碳酸氢钠-碳酸钠等缓冲对，还可用盐酸、氢氧化钠等调节pH值。 助悬剂： 明胶、果胶、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠等 抗氧剂： 亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠（
8、弱酸性时用）、亚硫酸钠和硫代硫酸钠（偏碱性时用）等,四、注射剂的附加剂,螯合剂 EDTA的钠盐 抑菌剂 苯甲醇、羟苯丁酯或甲酯、苯酚、三氯叔丁醇和硫柳汞等。 局部止痛剂 盐酸普鲁卡因和利多卡因。用于进行肌内或皮下注射时易产生疼痛的制剂，可提高用药的顺应性。 等渗调节剂 氯化钠、葡萄糖、甘油。 填充剂与保护剂 包括乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘露醇、甘氨酸和人血清白蛋白（HSA）等。,四、注射剂的附加剂,等渗溶液（isoosmotic solution）：系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学的概念。 等张溶液（isotonic solution）：系指与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学的概念，能够
9、使悬浮于其中的红细胞保持正常体积和形状。,五、渗透压调节技术,定 义,渗透压的调节：制剂的渗透压应该和体液的渗透压相等，即控制在280-310mOsm/L的范围内,常用的渗透压调节剂是氯化钠和葡萄糖等。,血浆或泪液等体液的冰点为-0.52 ，因此，只要降低值调节为-0.52 ，则该溶液就是等渗溶液。,（1）冰点降低法,渗透压的调节,公式：W=（0.52-a）/b W：使溶液等渗，在100mL溶液中需加入的物质的克数； a：调节前溶液的冰点降低值； b：待加入物质1%溶液具有的冰点降低值。,例. 现有0.5%盐酸可卡因溶液1000ml，要调节至等渗需要加入多少克硼酸？,（1）冰点降低法,渗透压的
10、调节,解：经查表可知， 1%盐酸可卡因溶液的冰点降低值为0.09， 故a=0.090.5； 1%硼酸溶液的冰点降低值为0.28， 故b=0.28,W=（0.52-0.090.5）/0.28=1.70g 所以1000ml溶液中应加入的硼酸为1.7010=17g,氯化钠等渗当量: 指与1克药物呈等渗的氯化钠的量。,（2）氯化钠等渗当量法,渗透压的调节,例. 0.5%盐酸可卡因溶液100ml，要调节至等渗需要加入多少克硼酸？,解：经查表可知，硼酸的氯化钠等渗当量为0.47，盐酸可卡因的氯化钠等渗当量为0.14；,0.140.5+0.47x=0.9 故x=1.76 g 即100ml中还需加入硼酸1.7
11、6g，即可获得等渗溶液。,热原：微生物产生的能引起恒温动物体温异常升高的致热物质，主要指细菌性热原，包括细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒素，其化学组成是磷脂、脂多糖和蛋白质的复合物，主要成分是脂多糖。 其中革兰氏阴性杆菌产生的热原致热能力最强，其次是革兰氏阳性杆菌，革兰氏阳性球菌较弱。,定 义,第三节 热原*,耐热性：120 4h、20060min或250 30min可彻底破坏热原。玻璃制品可用高温破坏热原； 可滤过性：热原可通过一般滤器和微孔滤膜，但活性炭和超滤膜、反渗透膜可将其除去； 水溶性：安瓿等玻璃容器可用大量注射用水冲洗除去 不挥发性：但可随水蒸气中的雾滴带入蒸馏水中； 吸附性：可被活
12、性炭、石棉等吸附而除去； 能被强酸、强碱、强氧化剂破坏：玻璃制品如输液瓶可用此法除去； 其他：离子交换法、凝胶滤过法、反渗透法。,热原的性质与除去方法,注射用水：注射用水必须在制备后12h内使用 原辅料：用生物技术制备的药物或具有营养成分 的辅料 容器、用具、管道和设备等：GMP 制备环境：GMP 注射器具：使用一次性注射器等,污染热原的途径,家兔法：热原检查法 鲎试剂法：细菌内毒素法，利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素间的凝集反应。操作简单，灵敏度高，可用于放射性药物，肿瘤抑制剂等不能用家兔法检测的品种。但因其对革兰式阴性菌以外的内毒素不灵敏，不能代替家兔法。,热原的检查方法,第四节 药物溶解度
13、与溶解速度,1. 溶解度(solubility)系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。,一、药物的溶解度及其影响因素,常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示；,也可用物质的摩尔浓度mol/L表示。,药物溶解度有七种提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。,药物溶解度有两种表示方法：,药物的极性：极性相似者相溶。 溶剂：（溶剂化与氢键缔合） 温度：lnX=Hf/R（1/TF-1/T） 药物的晶型：稳定型药物溶解度小，不稳定型、亚稳定型溶解度大。 粒子大小 药物微
14、粉化（m级）后可增加溶解度 加入第三种物质：增加溶解度原因：络合、复盐形成或改变溶剂极性。减小溶解度原因：同离子效应。,2. 影响药物溶解度的因素,二、增加药物溶解度的方法,1 难溶性弱酸和弱减性药物，可制成盐增加其溶解度。 2 难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度； 3 加入助溶剂 形成复盐或络合物 例如：I2+KIKI3，使碘在水中的浓度达5%； 例如：咖啡因+苯甲酸钠，形成分子复合物苯甲酸钠咖啡因，溶解度增大到1:1.2。 常用的助溶剂：一类是无机化合物如碘化钾、氯化钠等；一类是某些有机酸及其钠盐如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等；还有酰胺化合物,二、增加药物溶解度的方法
15、,4使用混合溶剂 混合溶剂是指能与水以任意比例混合，能与水分子形成氢键结合并能增加它们介电常数、增加难溶性药物的溶解度的混合溶剂。混合溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯的溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶，这种溶剂称为潜溶剂。常用于组成潜溶剂的有：乙醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇300或400与水等。,二、增加药物溶解度的方法,5加入增溶剂 通过加入表面活性剂形成胶束而增加难溶性药物溶解度的作用，称为增溶作用，所加入的表面活性剂称为增溶剂。 影响增溶的因素有：a.增溶剂的种类：增溶剂种类或同系物的分子量不同影响增溶效果，同系物的C链，增溶量。b.药物的性质：分子量，增溶量。c.增溶剂加
16、入顺序；d.增溶剂用量：比例不当“起浊”，增溶剂的用量应通过实验来确定。,三、溶解速度及其影响因素,溶解速度是指单位时间内溶解药物的量，一般以单位时间内溶液浓度增加量来表示。固体药物的溶解符合Noyes-Whitney方程： dC/dt=（DS/h）（Cs-C）,影响因素主要有：温度、搅拌和粉碎度。,D：扩散系数，D=f（T），T，D，dC/dt S：与溶液接触面积，粒子r，S，dC/dt h：扩散层厚度，搅拌速度V，h，dC/dt Cs：饱和层浓度（药物溶解度） C：扩散层浓度。,一、概述 滤过系指将固液混合物强制通过多孔性介质，使固体沉积或截留在多孔性介质上而使液体通过，从而达到固-液分离的操作过程。 多孔性介质为滤过介质或虑材，截留在滤过介质上的固体称为滤饼，通过滤过介质的液体为滤液。,第五节 滤过,根据固体粒子在虑材中被截留的方式不同，将滤过过程分类为介质
