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1、大剂量替加环素治疗MDR菌/ 重症感染患者的临床诊治策略,指南建议提高抗生素剂量以提高临床疗效,2003年IDSA指南推荐应用呼吸喹诺酮类治疗CAP，但并未明确剂量,IDSA指南为何提高抗生素的应用剂量？,2007年IDSA指南仍推荐呼吸喹诺酮类治疗CAP，但将左氧氟沙星的剂量提高到750mg,1.Mandell LA et al. Clin Infect Dis. 2003;37(11):1405-33. 2. Mandell LA et al. Clin Infect Dis. 2007;44 Suppl 2:S27-72.,大剂量应用抗生素的原因分析 抗生素对MDR菌的MIC增加，患者临
2、床治疗结果差 大剂量抗生素符合PK/PD达标要求，增加临床疗效 替加环素大剂量应用的优势 大剂量替加环素的PK/PD特点：剂量增加，血药浓度、AUC、PTA增加 替加环素对多种MDR菌保持良好的抗菌活性 替加环素大剂量治疗MDR菌/重症感染临床疗效良好 替加环素治疗MDR菌感染具有良好的安全性,目录,临床耐药形式严峻，全球MDR菌检呈现逐年增加趋势,1.Jaggi et al. Antimicrobial Resistance and Infection Control 2012, 1:23. 2.殷红莲等.检验医学与临床.2012;9(19):2422-2423,2425.,时间(年),*多
3、重耐药菌，主要指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌,MDR菌常见感染部位的分布,一项回顾性研究，对某院2009年1月-2011年10月ICU多重耐药菌感染资料进行收集汇总分析，探讨ICU多重耐药菌多重感染状况，共发生83例多重耐药菌多重感染,百分比(%),姚源等.中华现代护理杂志.2012;18(24):2892-2894.,MDR菌感染部位以呼吸道最常见，其次为泌尿道、切口和血液,不同类型肺炎的MDR菌检出率高,相关呼吸道感染阳性培养(N=349)的结果 中MDR检出率,P0.001,P0.001,A. Vasudevan et al.Journal of Global A
4、ntimicrobial Resistance.2013(1)123130.,一项前瞻性、观察队列研究，对2007年8月至2011年12月，对纳入758例因肺炎病情严重后入住ICU的患者，进行相关MDR菌感染风险抗菌临床治疗结果研究,MDR菌的检出率(%),CAP：社区获得性肺炎；NP：院内感染肺炎；HAP：医院获得性肺炎；VAP：呼吸机相关性肺炎；HCAP：医疗保健相关性肺炎,MDR菌的菌种分布,一项对某院ICU中MDR菌感染患者的回顾性分析显示，MDR菌种主要为MRSA、鲍曼不动杆菌、ESBLs阳性肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌等 其中，多重耐药鲍曼不动杆菌的发生率分别为21.0，35.8和46
5、.4，呈上升趋势,一项回顾性研究，对某院2009年1月-2011年10月ICU多重耐药菌感染资料进行收集汇总分析，探讨ICU多重耐药菌多重感染状况，共发生83例多重耐药菌多重感染,姚源等.中华现代护理杂志.2012;18(24):2892-2894.,我国常见MDR菌的检出率高,2005年-2010年CHINET耐药监测显示：我国常见MDR菌如MRSA、产ESBL肠杆菌等的检出率高,检出率(%),2005-2010年CHINET耐药监测,抗生素对MDR菌(MRSA)的MIC值增加,2010-2012年间，某院自痰标本分离的MRSA对万古霉素的MIC值在0.5g/mL的M比例有所下降，MIC值在
6、1g/mL和2g/mL的比例有所增加，MRSA对万古霉素的MIC值呈增高趋势,MRAS所占的百分比(%),万古霉素MIC值：,收集某院2010-2012年临床分离的MRSA菌株，测定MRSA万古霉素MIC值；并按不同标本来源，对菌株万古霉素MIC值进行分析，评估是否存在万古霉素MIC的改变,彭俊等.中国感染控制杂志.2013;12(5):344-350.,抗生素对MDR菌(产ESBL大肠埃希菌)的MIC值增加,MIC90(g/mL),产ESBL大肠埃希菌的比例,Yang Q,et al.Int J Antimicrob Agents. 2010 Dec;36(6):507-12.,SMART耐
7、药检测显示：头孢他啶、阿米卡星等对大肠埃希菌(大部分为产ESBL株)的MIC值呈逐年增加趋势,MIC值增高，增加治疗失败风险,倾向低MIC值,倾向高MIC值,治疗失败风险比,Falagas ME, et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Aug;56(8):4214-22.,一项对13项研究共1469例G-菌感染患者进行的Meta分析显示，当G-菌MIC值较高时，增加治疗失败风险(尤其是非发酵G-菌感染，RR：5.54;95%CI，2.72-11.27),碳青霉烯(亚胺培南、美罗培南)对肠杆菌科细菌MIC增高，死亡率显著增加，也是导致患者死亡的重要危险因
8、素,Daikos GL,et al.Antimicrob Agents Chemother.2009;53(5)：18681873.,MIC值增高，增加患者死亡率和死亡风险,OR(95%CI):3.69(1.18-11.57) P=0.02,患者比例(%),碳青霉烯类MIC值,HR,95%CI:1.08-7.41 P=0.035,95%CI:1.26-6.39 P=0.012,95%CI:0.44-25.05 P=0.242,一项前瞻性观察性研究，观察血行感染中肺炎克雷伯菌产VIM株对临床结果的影响，研究共纳入162例患者,MIC值升高，增加全因死亡风险,Meta分析显示：G-菌感染患者，MI
9、C值升高，将增加全因死亡风险，尤其是在非发酵G-菌感染患者中死亡率更高(RR:2.39;95%CI:1.19-4.81),倾向低MIC值,倾向高MIC值,全因死亡风险比,Falagas ME, et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Aug;56(8):4214-22.,微生物预期相应率(%),MIC值增高，影响抗生素对致病菌的清除效果,抗生素(替加环素)对致病菌(葡萄球菌和链球菌) 的MIC值0.25mg/L时，致病菌的预期相应率达94%以上，MIC值越高，致病菌的响应情况越差,MIC(mg/L),一项群体药代动力学研究，以确定替加环素对葡萄球菌和链球
10、菌的药物敏感性折点，共纳入9999例患者,Ambrose PG,et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2009;63 155159.,大剂量应用抗生素的原因分析 抗生素对MDR菌的MIC增加，患者临床治疗结果差 大剂量抗生素符合PK/PD达标要求，增加临床疗效 替加环素大剂量应用的优势 大剂量替加环素的PK/PD特点：剂量增加，血药浓度、AUC、PTA增加 替加环素对多种MDR菌保持良好的抗菌活性 替加环素大剂量治疗MDR菌/重症感染临床疗效良好 替加环素治疗MDR菌感染具有良好的安全性,目录,重症患者的PK/PD特征发生变化
11、，需加大剂量 以达到足够的负荷剂量,抗菌药物的负荷剂量(loading dose，LD)=V(分布容积)Cp(血药浓度)，重症患者的V和Cp均受到影响,McKenzie C.J Antimicrob Chemother 2011; 66 Suppl 2: ii25ii31,脓毒血症患者中，亲水性药物的V将随着微血管渗透性的变化和随之而来的体内水分的变化而改变，将导致V值预估值更大，因此需要更大的LD 亲脂性药物对脂肪组织更具亲和力，因此肥胖患者应用亲脂性药物时，可能需要比预期值更高剂量的来实现目标血药浓度,重症患者分布容积V的变化,各类抗生素的MIC值差异巨大，对重症患者进行初始治疗时致病菌及
12、耐药性未明确： 对于浓度依赖型抗生素，初始大剂量应用能达到最大的抗菌效果(氨基糖苷类初始大剂量应用能降低死亡率) 对于时间依赖型抗生素，初始大剂量应用能保证较佳的组织渗透性,重症患者所需血药浓度Cp,因此，初始大剂量应用抗菌药物对治疗重症患者有利,临床研究表明治疗重症患者，提高给药剂量疗效更佳,左氧氟沙星大剂量治疗ICU中HAP患者，细菌清除率高于常规剂量组，且显效时间和疗程短于后者，治愈速度更快,P0.05,细菌清除率(%),时间(天),P0.01,P0.05,一项对2007年9月-2008年12月入住某院ICU符合HAP诊断的84例患者进行的研究，评价高剂量左氧氟沙星在ICU治疗HAP的疗
13、效与安全性，高剂量组共50例给予左氧氟沙星注射液500mg静脉滴注，1次/16 h；常规剂量组给予左氧氟沙星注射液500mg静脉滴注，1次/24 h，观察两组疗效及不良反应,尹辛大等.中国感染控制杂志.2010;9(1):28-30.,替加环素作为新一代甘氨酰环素类抗生素，广谱覆盖常见的G-、G+及厌氧菌，有学者应用大剂量替加环素，能有效清除MDR菌,Cunha BA.J Clin Microbiol. 2009 May;47(5)1613.,为何可应用大剂量替加环素治疗MDR菌/重症感染患者？,大剂量应用抗生素的原因分析 抗生素对MDR菌的MIC增加，患者临床治疗结果差 大剂量抗生素符合PK
14、/PD达标要求，增加临床疗效 替加环素大剂量应用的优势 大剂量替加环素的PK/PD特点：剂量增加，血药浓度、AUC、PTA增加 替加环素对多种MDR菌保持良好的抗菌活性 替加环素大剂量治疗MDR菌/重症感染临床疗效良好 替加环素治疗MDR菌感染具有良好的安全性,目录,替加环素剂量越大，血药浓度越高,替加环素100mg与75mg相比，血药浓度升高,Ramirez J,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Feb;56(2):1065-72.,2008年12月-2011年6月间进行的一项全球性、临床2期、多中心、随机双盲研究，比较大剂量替加环素与亚胺培南/
15、西司他丁治疗HAP患者的疗效和安全性，研究最终共纳入105例患者。替加环素给药方案：首剂150mg，然后75mg，q12h或首剂200mg，然后100mg，q12h,时间(h),替加环素血药浓度(ng/ml),替加环素的剂量与Cmax和AUC呈线性关系,Muralidharan G,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2005 Jan;49(1):220-9.,替加环素单剂剂量(mg）,替加环素单剂剂量(mg）,一项在健康受试者中进行的临床I期、随机、双盲、空白对照研究，研究对象接受剂量在12.5-300mg之间的单剂替加环素，测定替加环素的药代动力学参数,随
16、着替加环素单剂剂量的增加，Cmax及AUC也随之增加，呈线性关系,替加环素剂量提高，PTA*也随之升高,治疗cSSSI*患者：MIC=0.5mg/L，50mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为0%和67.98%,*PTA：目标达成率；cSSSI：复杂性皮肤感染；cIAI：复杂性腹腔感染,cSSSI患者,cIAI患者,治疗cIAI*患者：MIC=1mg/L，50mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为12.93%和96.6%,一项药代动力学研究，评估目前常用的替加环素剂量PK/PD特性,Xie J,et al.Int J Infect Dis. 2013 Oct 24. pii: S1201-9712(13)00300-7.,大剂量应用抗生素的原因分析 抗生素对MDR菌的MIC增加，患者临床治疗结果差 大剂量抗生素符合PK/PD达标要求，增加临床疗效 替加环素大剂量应用的优势 大剂量替加环素的PK/PD特点：剂量增加，血药浓度、AUC、PTA增加 替加环素对多
