《中药新药申报药理毒理的案例分析-程鲁榕课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《中药新药申报药理毒理的案例分析-程鲁榕课件（106页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、,程鲁榕 （仅代表个人观点）,新药申报的 药理毒理案例分析,药理毒理在新药研发中的地位,承上启下 桥 梁,新药申报药理毒理案例分析,药学,药理毒理,临床,药学问题 多数可以补充完善 药理毒理 决定进临床的关键,新药申报药理毒理案例分析,- 药效研究 支持适应证或功能主治？ - 毒理研究 安全剂量范围？ 毒性的可接受？ - 危及生命的疾病 - 一般疾病的长期使用,新药申报药理毒理案例分析,药理毒理 案例涉及的问题 - 不批准 - 退审 - 补充资料,新药申报药理毒理案例分析,中药一类创新药 （血液系统） 药效- 作用弱 长毒- 2种动物 犬中/高：抽搐、呕吐、流涎、软瘫 安全范围窄（2倍） 一般
2、药理- 对应剂量和指标? 综合评价- 综合分析? 风险、利弊评估? 临床选择的安全药物多,实例,新药申报药理毒理案例分析,化药1+2类 国外上市，改变途径、增加适应证 给药途径（IV-PO） 新适应证：长期使用 被委托单位： 药代：无 长毒：IV 动物毒性 （文献） 周期、途径 ？ 问题：委托单位：对新药研发不了解 被委托单位：没经验/不负责？,实例,新药申报药理毒理案例分析,新药申报药理毒理案例分析,如何应对？,不批准,退 审,补充资料,规 避 - 减 少,新药申报药理毒理案例分析,一、新药的前期调研 二、方案的整体设计 试验的分期规划 三、新药评价的重点,如何规避和减少风险,新药申报药理毒
3、理案例分析,新药的前期调研,新药申报药理毒理案例分析,申报 品种,法规 指南,新药的前期调研,新药申报药理毒理案例分析,关注 - 注册管理当局现行要求 - 法规与技术要求的进展 - 申报与规定之间的差异,新药申报药理毒理案例分析,改变国内已上市销售药品剂型- 简单改剂 颗粒剂改为咀嚼片- 减免临床的申请 受理日期:2005年7月6日 根据国食药监注2005 238号文“关于实施药品注册管理办法有关事项的通知三（二）” 发布日期:2005年6月23日：“自本通知发布之日起，除靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型的其他简单改变剂型的申请以及增加新适应症的注册申请，应当由具有相应生产条件的药品生产企业
4、提出”。 该申报单位不具有相应生产条件,新药申报药理毒理案例分析,实 例,注册法规、指南 交叉 不同,中药、化药、生物制品,明确注册分类定位,确定技术要求细节,新药申报药理毒理案例分析,一类新药 中药：未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂 化药（2）：天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂 五类新药 中药：未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂 生物制品：由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品,新药申报药理毒理案例分析,已有国家标准的注射剂，如未曾按新药审批办法药品注册管理办法进行评价
5、和审批，建议根据适应证、疗程等考虑一般药理、急毒、长毒研究 提供已有国家标准品种的安全、有效性文献综述、国家药品不良反应监测中心检索报告。根据ADR进行相应安全性研究。,中药,新药申报药理毒理案例分析,滴眼剂- 滴耳剂 改变剂型？改变途径？ 7、改变国内已上市销售中药、天然药 物给药途径的制剂。 8、改变国内已上市销售中药、天然药 物剂型的制剂。,中药实例,新药申报药理毒理案例分析,要求不同,注册分类7：改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂 - 不同途径间相互改变 - 局部给药改为全身给药 药效 急毒、长毒（局部毒性试验）,新药药理毒理申报问题- 新药前期调研,中药,注册分类8 “改
6、变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂” (途径不变） 改剂型- 说明优势、特点 适应证范围原则同原制剂 工艺：无质的改变减免药理毒理 有质的改变- 药效比较 急/长毒 缓、控释等剂型研究应当与其普通制剂进行释放特点的生物学比较- 活性/代谢产物,新药药理毒理申报问题- 新药前期调研,中药,掌握最新进展 - 安全评价（毒理、临床） 国外撤市（同结构/同系物） 国内通报（同类问题） 新发现/认识（马兜铃酸、葛根素） - 审评部门 新发布的指南、会议纪要 抗高血压复方制剂 中药改剂型,新药申报药理毒理案例分析,葛根素注射剂 溶血性贫血 穿琥宁注射剂 血小板减少,新药申报药理毒理案例分析,XX 胶
7、囊- 退审 1、雄黄日服生药量为0.3-0.40g,超过药典（0.05-0.1g） - 安全? 雄黄主要成分As2S2 的可溶性砷 - 体内蓄积毒性 - 未提供支持安全性的研究 2、临床考虑，用于治疗感冒、上感等常见病，且同类药多，无必要开发,新药申报药理毒理案例分析,问题的必要沟通 - 无相应法规、指南可循 - 试验设计的可行性 如特殊给药部位： 腔道/埋植 无动物模型： 红斑狼疮 牛皮癣,新药申报药理毒理案例分析,方案整体设计与,试验分期规划,新药申报药理毒理案例分析,药理毒理研究资料项目 药理毒理研究资料综述 主要药效学试验资料及文献资料 一般药理研究的试验资料及文献资料 急性毒性试验资
8、料及文献资料 长期毒性试验资料及文献资料 过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关 的特殊安全性试验研究和文献资料 复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试 验资料及文献资料 致突变试验资料及文献资料 生殖毒性试验资料及文献资料 致癌试验资料及文献资料 依赖性试验资料及文献资料 动物药代动力学试验资料及文献资料,新药申报药理毒理案例分析,非临床研究咨询会 - 长毒方案 药效研究- 剂量？ 适应证-几种？ 临床人群-儿童/成人？,实例,新药申报药理毒理案例分析,咨询会暴露的问题 研发起步的关键？ 研发目标的定位？ 研发
9、的系统安排？,实例,新药申报药理毒理案例分析,统军的指挥人员 立题的专家论证 试验的阶段安排 阶段的小结分析 及时的调整补充 申报的资料贯通,新药申报药理毒理案例分析,专家论证的前提 文献/试验/思路依据 - 立题 - 问题,必要时,新药申报药理毒理案例分析,XXXX滴丸补充申请 - 修改适应证 冠心病心绞痛改“缺血性心脏病” 扩大适应证 缺血性心脏病（冠心病）分五型 心绞痛型仅为其中一种类型 临床、期试验- 心绞痛型,实例,9类新药,新药申报药理毒理案例分析,- 化学结构改造 - 有的国家撤市 - 临床开发价值 - 研究比较重点,实例,一类新药,新药申报药理毒理案例分析,不同类别新药 启动试
10、验的选项考虑 创新药 改剂型 仿制药,新药申报药理毒理案例分析,药学研究工艺基本确定,药效 预研究,急毒 亚急毒,按申报要求,创新药物,确定临床适应证,主要药效,一般药理/药代,长毒等研究,药代 方法,前期,药学研究工艺基本确定,根据需要,改剂型/改盐等,药代 比较,先行,药效比较,毒性比较,各试验环环相扣 专业沟通 信息共享 定期交流 整体衔接,委托研究,新药申报药理毒理案例分析,试验必备信息 结构类型/组分 拟定的适应证 药效研究资料 主要毒性反应,委托研究,保密？,新药申报药理毒理案例分析,药材成分不清楚 - 如含川乌、草乌 剂量设计 相应毒性 指标 - 如含补骨脂、白芷 潜在的光敏毒性
11、？,委托研究,新药申报药理毒理案例分析,实例,阶段的小结分析 药效结果： 适应证调整 毒性结果： 风险考虑 申报调整,新药申报药理毒理案例分析,阶段的小结分析 XX脂质体 动物模型：靶向性？ 毒性比较：差异性？,新药申报药理毒理案例分析,实例,新药评价重点,新药申报药理毒理案例分析,药理毒理与药学、临床之间的关系密切,药学,毒理,药理,临床,新药申报药理毒理案例分析,药理毒理研究资料综述 主要药效学试验资料及文献资料 一般药理研究的试验资料及文献资料 急性毒性试验资料及文献资料 长期毒性试验资料及文献资料 过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与
12、局部、全身给药相关 的特殊安全性试验研究和文献资料 复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试 验资料及文献资料 致突变试验资料及文献资料 生殖毒性试验资料及文献资料 致癌试验资料及文献资料 依赖性试验资料及文献资料 动物药代动力学试验资料及文献资料,药理毒理研究涉及的内容,- 药理研究资料 药效（机制）、药代 毒理研究资料 急毒、一般药理、长毒 三致、依赖性、耐受性,新药申报药理毒理案例分析,主要药效学研究,新药申报药理毒理案例分析,常见问题 适应证过多 试验针对性不强、有效性不充分 试验方案设计问题 设计思路/模型选择/特殊溶媒 阳性对照/量效或时效关系 数据整理与统计处理 结果
13、分析- 专业性、客观分析/评价 作用特点、对其他研究的提示,新药申报药理毒理案例分析,药效与临床的关系 确定： - 适应证 - 功能主治,主要药效研究目的,新药申报药理毒理案例分析,为药代、毒性提供依据 剂量 周期 给药方案（如联合用药） 涉及重要试验- 考虑权威复核,主要药效研究,新药申报药理毒理案例分析,确定临床治疗目标 不宜过多 先宜后难 分阶段报,主要药效研究,新药申报药理毒理案例分析,确定药效试验方案 明确试验选择依据 体内模型 体外试验,主要药效研究,新药申报药理毒理案例分析,化学药品： - 多数有针对性 中药： - 多数作用广泛,主要药效研究,新药申报药理毒理案例分析,试验模型
14、- 与临床疾病相关的模型 如自发/公认的动物模型 - 主/次药效（中药）：主治(病或证) 参考功能 - 选择重点 - 溃疡：大鼠幽门结扎-胃酸积聚 大鼠制动应激- 心理因素 - 类风湿：大鼠佐剂性关节炎 大鼠型胶原关节炎,主要药效-体内药效,新药申报药理毒理案例分析,XX 凝胶剂- 牙科局部用 牙龈炎、冠周炎、牙髓炎 临床常见：兼性厌氧菌和厌氧菌 药物特点：主要针对厌氧菌 兼性厌氧菌？ 补充：阐明适应证选择理由 提供试验：局部药效吸收？,实例,新药申报药理毒理案例分析,XX 凝胶剂- 问题 对于适应证临床发病的了解 药物与发病部位细菌的针对性 给药剂型的特点 特殊给药部位的吸收情况,实例,新药
15、申报药理毒理案例分析,药物的开发与临床背景,XXX喷雾剂：抗流感病毒 由葡萄糖注射剂改为口腔喷雾剂 用量远低于原剂型- 有效性？ 药效需较高剂量才有效（载药量有限） 其葡萄糖注射液有较多临床不良反应 有明显毒性急性毒性、刺激性 有类过敏反应 方中含较大量吐温80 -毒性,实例,新药申报药理毒理案例分析,药物开发的综合考虑,治疗外感热证 外感发热初起多属表证 常分为风寒外感、风热外感 治宜根据不同证候- 祛邪、清热 1、祛邪- 抗病毒模型 流感病毒或副流感病毒等 体内 体外- 复方制剂？ 2、清热 发热模型 3、抗炎 4、针对继发细菌感染 ？ - 风热型-痰黄稠、咽红肿 抗菌试验- 临床分离菌/
16、祛痰/抗炎？,实例,新药申报药理毒理案例分析,治疗外感热证问题分析 针对主要证候？ 结合继发细菌感染？ 量效或时效关系? 同类药物比较?,实例,新药申报药理毒理案例分析,无动物模型 抗肿瘤制剂 替代研究-临床,特殊考虑,新药申报药理毒理案例分析,国外/期临床研究 亚洲人 欧美人 未提供药效学试验资料 -无合适动物模型 提供了日本临床研究资料,实例,新药申报药理毒理案例分析,只有体外细胞研究 无体内模型的研究 - 寻找相关的 - 能间接提示的,主要药效-体外,新药申报药理毒理案例分析,作用机制与药效关系 - 作用靶点明确 受体 基因位点 ,药物作用机制,新药申报药理毒理案例分析,评价体外/内试验与适应证的相关性 预测可能提示的临床意义 药效特点、起效和持续时间 活性强度，量效/时效关系 有效剂量（IC50或ED5
