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1、,437,第四十二章 临床免疫,第一节 免疫缺陷病 一、概述 1、概念： 免疫系统中任何一个成分的缺失或功能不全而导致免疫功能障碍所引起的临床综合征，称免疫缺陷病 (immunodeficiency disease, IDD) 。 2、分类： 根据病因不同分为： 原发性（先天性）免疫缺陷 继发性（获得性）免疫缺陷。 主要累及的免疫系统分：体液免疫缺陷、细胞免疫缺陷、联合免疫缺陷、吞噬细胞缺陷和补体缺陷等。,一、免疫缺陷病的共同特点,1.对各种病原体的易感性增加。 患者可出现严重的、持续的反复感染。一般体液免疫缺陷、吞噬细胞缺陷、补体缺陷者易发生化脓性细菌感染，而细胞免疫缺陷者易发生病毒、真菌、
2、胞内寄生菌和原虫等细胞内感染。 2.易发生恶性肿瘤。 尤其是细胞免疫缺陷病患者，恶性肿瘤的发病率比同龄正常人群高 100300 倍。 3.易并发自身免疫病。 免疫缺陷病患者并发自身免疫病的概率可高达 14% ，以并发系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎较多见。 4.遗传倾向性。 原发性免疫缺陷病大多有遗传倾向，其中 1/3 为常染色体隐性遗传， 1/5 为 X 性联隐性遗传。 5.临床表现复杂 不同成分缺陷引起不同疾病，可累及多个器官和系统，出现多样症状和功能障碍。,二、原发性免疫缺陷病 原发性免疫缺陷病是由于机体的免疫系统遗传基因异常或先天性发育障碍导致免疫功能（免疫细胞和 / 或免疫分子的数量减
3、少、功能异常）不全引起的疾病。 分类： 1.获得性免疫缺陷（B细胞、T细胞、联合免疫缺陷） 2.先天性免疫缺陷（补体缺陷、吞噬细胞缺陷） 主要疾病见下表：,原发性免疫缺陷病种类,性联无丙种球蛋白血症 (X-linked agammaglobulinemia , XLA) 又称 Bruton 病，为最常见的先天性 B 细胞免疫缺陷症，是一种 X- 连锁隐性遗传病，见于男孩。其发病机制是位于 X 染色体上的 Bruton 酪氨酸激酶基因发生突变，其特征是血循环中缺乏 B 细胞及球蛋白。 由于受母体抗体自然被动免疫的保护，患儿出生后短时间内尚健康。但随着母体抗体在体内的代谢和消耗，出生 6 个月后开
4、始出现反复感染。通常患儿对肺炎链球菌、溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌等化脓性细菌易感，而对病毒、真菌及大多数细胞内寄生菌不易感。约 20% 的患儿伴有自身免疫病。患者的淋巴组织没有滤泡和生发中心， T 细胞数量和功能正常， B 细胞数量下降，前 B 细胞存在，但淋巴结和骨髓组织中缺乏浆细胞。患者血清免疫球蛋白的浓度很低，甚至测不到。,1.性联无丙种球蛋白血症（Bruton病） （x-linked agammm|aglobulinaemina，XLA）,临床表现： Ig含量极低：血清IgG低于2g/L（正常9.5-12.5g/L) 外周血缺乏BL，但TL正常。 淋巴结，扁桃体萎缩。 患儿结膜、咽、
5、皮肤、肺部反复化脓性感染。 对疫苗接种缺乏抗体应答。 治疗：主要补充各类Ig，如丙球。,2.选择性IgA缺陷 是最常见的一种选择性 Ig 缺陷，为常染色体显性或隐性遗传。其发病是由于具有 IgA 受体的 B 细胞发育障碍，不能分化为可产生 IgA 的浆细胞所致。该病临床表现极不一致，约半数以上完全没有症状，有的偶然出现呼吸道感染或腹泻，极少数病人出现严重的反复感染，并伴有自身免疫病。患者血清 IgA 水平异常低下（50 g/ml）， IgG 和 IgM 正常或代偿性升高， T 细胞数量和功能正常。 特点： *SIgA水平极低，IgA 50mg/L(正常人3500 mg/L) *IgG、 IgM
6、正常,细胞免疫正常 *表现为呼吸道、消化道和泌尿生殖道的反复感染 *常伴自身免疫病和超敏反应性疾病。,3、先天性胸 腺发育不全 胚胎期胸腺发育不全导致TL数目下降或功能障碍所致。 DiGeorge综合征 (先天性胸 腺发育不良，第III、IV咽囊综合征) 临床表现： 其主要临床特征为：抗感染能力低下，出生后即有反复感染，新生儿低钙血症和手足抽搐，伴有先天性心血管畸形，外周血 T 细胞数量明显减少或缺如，接种麻疹疫苗、卡介苗等减毒活疫苗时可引起全身感染甚至死亡。 治疗：胚胎胸腺移植。,DiGeorge综合征,上海第二医科大学免疫教研室,Low set, notched ears Fish mou
7、th,4、 重症联合免疫缺陷病 （X-linked Severe combined immunodeficiency，X-SCID） 分性联隐性遗传和常染色体隐性遗传两种类型，其特征为 T 、 B 细胞发育障碍，淋巴细胞数量减少，体液免疫及细胞免疫几乎完全缺陷。患儿易患严重感染，特别是皮肤粘膜的假丝酵母菌、病毒、条件致病菌及卡氏肺孢子虫的感染，并迅速恶化，如未接受骨髓干细胞移植，一般在 12 岁内死亡。 临床表现： 血清Ig含量极低。 外周血淋巴细胞总数减少，TL明显减少。 治疗： 重建免疫系统，如骨髓移植。,T、B 细胞联合免疫缺陷 Severe Combined Immunodeficie
8、ncy，SCID,5.慢性肉芽肿病,慢性肉芽肿病 (chronic granulomatous disease ， CGD) 约 2/3 的患者为性联隐性遗传，其余为常染色体隐性遗传。其特征为反复感染，感染的细菌多为过氧化氢酶阳性菌。该病发生机制是由于机体编码还原型辅酶 II(NADPH) 氧化酶系统的基因缺陷，致使中性粒细胞缺乏还原型辅酶 II 氧化酶，不能产生足量超氧离子、过氧化氢及单态氧离子，从而导致氧依赖性杀菌功能减弱。当中性粒细胞吞入细菌后，不但不能被杀死，反而可得到细胞保护，不致受抗体、补体或抗生素的影响。细菌在细胞内大量繁殖，随中性粒细胞游走而扩散，引起反复发作的化脓性感染，在淋
9、巴结、肝、脾、肺、骨髓等器官形成慢性化脓性肉芽肿。,6 、补体缺陷病 在补体系统中，参与补体激活的固有成分、补体调节蛋白或补体受体中任一成分缺陷均可导致此类疾病。大多数补体缺陷属常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传。 补体系统缺陷病 常表现为反复化脓性细菌感染和自身免疫病。其中 C1 、 C2 、 C4 、 C5 缺乏者，易患全身性红斑狼疮和其他血管性疾病；而 C3 和 C6 至 C9 缺乏者，常引起化脓性细菌感染，尤其是奈瑟菌感染。补体调节因子中以 C1 抑制物 (C1INH) 缺乏最常见。 C1INH 缺乏可引起遗传性血管神经性水肿，临床表现为反复发作的皮下组织和肠道水肿。 C1INH
10、缺陷可引起遗传性血管神经性水肿,三、继发性免疫缺陷病,继发性免疫缺陷病（secondary immunodeficiency disease, SIDD） 是后天因素造成的，继发于某些疾病或使用药物后所致的免疫系统损伤或功能障碍引起的一类免疫缺陷性疾病。引起继发性免疫缺陷的原因很多，除了由人类免疫缺陷病毒引起获得性免疫缺陷综合征以外，还有有肿瘤、感染、遗传性疾病、营养不良、免疫抑制疗法等。,（一）获得性免疫缺陷综合征,获得性免疫缺陷综合征 (acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)是一种以细胞免疫缺陷为主的联合免疫缺陷症，它是由人类免疫缺陷病毒(huma
11、n immunodeficiency virus,HIV)感染所致。1981年发现首例AIDS患者，全球感染者约3500多万人，我国1985年发现第1例，感染者约70万热人，其中62.9%的人不知道自己被感染。人类免疫缺陷病毒主要侵犯CD4 + T细胞，引起以 CD4 + T细胞缺损为中心的严重免疫缺陷。其特征是在免疫缺陷基础上出现一系列临床症状，主要是机会感染、恶性肿瘤和中枢神经 系统损害。本病流行广泛，病死率高，至今尚缺乏有效的治疗方法。,(二)继发于其他疾病的免疫缺陷病,营养不良、恶性肿瘤、感染引起继发性免疫缺陷病的三大要素。 1.营养不良 最常见原因，蛋白质、脂肪、维生素、微量元素不足
12、可影响免疫细胞成熟，降低免疫功能。 2.恶性肿瘤 特别是淋巴组织的恶性肿瘤可进行性地抑制患者免疫功能。 3.感染性疾病 各类型的感染可以导致免疫抑制或者缺陷，以HIV感染所致的艾滋病最为严重。 此外，免疫抑制剂的使用以及放疗、化疗、手术、创伤等均有明显抑制或破坏免疫功能，导致机体免疫力低下。,四、免疫缺陷病的防治原则 1、控制感染：持续、严重的反复感染常常是免疫缺陷病患者的主要致死原因，应积极预防和控制感染。同时应避免接种活疫苗。 2、免疫重建 ：同种异体骨髓干细胞移植可代替受损的免疫系统以达到免疫重建，可用于治疗重症联合免疫缺陷病、慢性肉芽肿病和 Wiskott-Aldrich 综合征。胎儿
13、胸腺移植可用于治疗 Di George 综合征。 3、基因治疗：借助逆转录病毒载体将正常腺苷脱氨酶 (ADA) 基因转染患者淋巴细胞，再回输体内以治疗腺苷脱氨酶缺陷引起的重症联合免疫缺陷病已获得成功，患者免疫功能可逐渐恢复正常。 4、免疫制剂：输注免疫球蛋白、新鲜血浆 ( 补体 ) 、中性粒细胞可用于治疗体液免疫缺陷病、补体缺陷病和吞噬细胞缺陷病。如定期给 Bruton 病患者补充免疫球蛋白，可以明显减轻感染。转移因子 (TF) 、胸腺素、干扰素 (IFN) 、白细胞介素 2(IL-2) 及某些中药如香菇多糖、云芝多糖等对细胞免疫缺陷病都有一定疗效，集落刺激因子 (CSF) 可增强中性粒细胞和
14、单核巨噬细胞的吞噬杀菌功能。,自身免疫,生理性,病理性,清除衰老和损伤细胞、平衡应答水平、维持自身稳定,生理状态已知可测出的一些自身抗体：,肌动蛋白、肌凝蛋白、角蛋白、DNA、细胞色素C、胶原、髓鞘碱性蛋白、2微球蛋白、白蛋白、铁蛋白、IgG、各种激素,自身免疫病,第二节 自身免疫性疾病,机体免疫系统对自身成分发生免疫应答称为自身免疫。,一 自身免疫病的概念和基本特征,1血液中可测到高效价的自身抗体和/或自身应答性T淋巴细胞 2自身抗体或自身应答性T淋巴细胞造成相应的组织细胞损伤或功能障碍 3病情的转归与自身免疫应答的强度密切相关 4用动物实验可以复制出相似动物模型 5患者女性多见，发病率随年
15、龄增长而升高，有遗传倾向。 6反复发作和慢性迁延,自身免疫性疾病（AID）是指过度而持久的免疫应答，导致自身组织损伤和或功能障碍而引起的一类疾病。特征如下：,分原发性自身免疫病和继发性自身免疫病两类，大多为原发性，少数为继发性。继发性多与药物、外伤、感染等原因有关。,器官特异性（某一器官） 器官非特异性（多个器官和结缔组织）又称全身性或系统性。,二、自身免疫病的分类,原发性自身免疫病,器官特异性： 毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病） 原发性肾上腺皮质萎缩（Addison病） 慢性溃疡性结肠炎 I 型糖尿病 重症肌无力 非器官特异性：（系统性） 类风湿性关节炎 系统性红斑狼疮（SLE）,二、自
16、身免疫病的分类,三.自身免疫性疾病损伤机制及典型疾病,自身免疫性疾病实质实际上自身抗体、自身反应性细胞或者两者同时对 自身抗原发生超敏反应性疾病,系统性红斑狼疮（SLE）：,自身细胞核抗原,IgG型自身抗体,复合物沉积于 肾小球、关节和其它器官的细胞壁,细胞损伤,释放更多的核抗原,1. 免疫隔离部位抗原的释放：,精子、眼内容物、神经髓鞘磷脂碱性蛋白,手术、外伤、感染,交感性眼炎、自身免疫性睾丸炎,2. 自身抗原发生改变：,生物、物理、化学（包括药物）等因素,四. 自身免疫性疾病的发生的相关因素,（一） 抗原因素,肺炎支原体感染,红细胞抗原改变,变性IgG,抗自身IgG抗体（类风湿因子）,中性粒细胞吞噬病原体时释放的溶酶体酶,多种药物 如 甲基多巴,血细胞抗原改变,如 肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、异烟肼,SLE样综合征,3. 分子模拟 （或交叉抗原）,微生物抗原,自身抗原,相似决定基（或交叉抗原）,感染,激活自身应答,损伤,溶血性链球菌,肾小球基低膜、心肌内膜,急性肾小球
