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1、糖皮质激素性骨质疏松症及其治疗,Glucocorticoid- Induced Osteoporosis(GIOP),糖激素不良反应作用机理及其副作用防治措施,北医三院 药剂科,Outline,GIOP的基本概念,GIOP发生机制,GIOP防治指南,GIOP药物治疗,骨质疏松症的定义,是一种以骨量降低和骨组织微结构破坏为特征，导致骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病。,正常骨,骨质酥松,严重骨质酥松,3,骨质疏松症,骨骼是活的组织，不断地新陈代谢，旧的骨质被吸收，由新组成的骨质所代替。 吸收期过多或过快，骨质疏松症便会出现。,4,皮质骨逐渐变薄，松质骨的骨小梁逐渐消失，孔隙不断变大及增多，形成“骨
2、质疏松症”。,骨质疏松症,新骨生成的作用明显减弱，即破骨细胞的能力明显强于成骨细胞，因此抑制破骨细胞作用对老年人防治骨质疏松是非常重要,老年人单纯补钙作用不大,老兄，我已经运了那么多砖给你，怎么房子还越来越矮呀？,唉，没办法，他拆得比我盖得更快啊！,5,单击此处添加标题,原发性骨质疏松,I型 绝经后骨质疏松 II型 老年性骨质疏松,继发性骨质疏松,内分泌性：甲亢 骨髓：白血病、贫血 药物：激素、肝素 慢性肾脏疾病 营养性疾病 先天性：骨形成不全 废用性：骨折后,特发性骨质疏松,青少年 青壮年成人 妊娠妇女、哺乳期女性,中国人群骨质疏松症防治手册2013版 ,2013,GC是继发性骨质疏松症的首
3、要原因，GIOP在所有骨质疏松中占第三位， 仅次于绝经后骨质疏松和老年性骨质疏松,GC是继发性骨质疏松症的首要原因,HANSEN L B, VONDRACEK S F. Prevention and treatment ofnonpostmenopausal osteoporosis J. Am J Health Syst Pharm,2004, 61(24): 2637-2654.,80年前已认识到糖皮质激素与骨丢失的关系,1932年，美国神经外科医生Harvey Cushing首次描述了内源性皮质醇增多症导致的骨密度降低和骨折 1954年（强的松开始用于类风湿性关节炎仅几年），研究人员报道
4、了外源性糖皮质激素对骨骼的不良影响,Cushing H. Bull Johns Hopkins Hosp 1932, 50:13795. Curtis PH, et al. JAMA 1954, 156:4679.,GC治疗明显提高骨折的风险,J Bone Miner Res. 2000 Jun;15(6):993-1000.,GC剂量越大,骨折风险越高,J Bone Miner Res. 2000 Jun;15(6):993-1000.,GIOP的特点,GC使用初期即可发生GIOP，GCs应用的最初3个月迅速下降，在第6个月达高峰，此后相对较慢而稳定的骨矿物质丢失,GC剂量越大，骨量丢失越多
5、,GC无安全阈值：即使长期小剂量GC吸入治疗，也可导致多部位骨量丢失,停用GC6个月后骨量可部分恢复，但已发生的相关性骨折不可逆,GIOP,风湿病学分会. 中华风湿病学杂志. 2013. 17(6): 363-368.,临床表现,疼痛 腰背疼痛或周身骨骼疼痛，负荷增加时疼痛加重或活动受限，严重时翻身、起坐及行走有困难 脊柱变形 骨质疏松严重者可有身高变矮、驼背、脊柱畸形和伸展受限 脆性骨折 患者在低能量或非暴力情况下即可发生骨折 骨折常见部位为胸椎、腰椎、髋部、桡尺骨远端 和肱骨近端。,12,Outline,GIOP的基本概念,GIOP发生机制,GIOP防治指南,GIOP药物治疗,1.GC减少
6、钙吸收，增加钙排泄,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,长期应用糖皮质激素导致肠钙吸收降低、尿钙排泄增加以及血清甲状旁腺激素升高，导致骨量丢失,2.GC抑制成骨细胞介导的骨形成,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,BMP-2：骨形态形成蛋白-2 Cbfa1： 核心结合因子 Bcl-2： B细胞白血病/淋巴瘤-2凋亡调节因子 Bax： Bcl-2相关X蛋白,糖皮质激素通过对成骨细胞功能及生命周期的作用，影响骨骼的形成,3.GC对骨骼局部因子的调节,Ale
7、sci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,IGF： 胰岛素样生长因子； IGFBP： IGF结合蛋白； IGFBP-rPs：IGFBP相关蛋白； HGF： 肝细胞生长因子 RANKL： 细胞核因子B受体活化因子配基； CSF-1： 集落刺激因子-1； OPG ： 护骨素 PGE2： 前列腺素E2； PGHS-2： 前列腺素合成酶-2,糖皮质激素通过影响局部生长因子、细胞因子及前列腺素的合成、释放或受体结合能力，从而影响骨形成和骨吸收,4.GC使性激素分泌减少,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation
8、, 2005,12:1-19.,性激素是骨代谢的重要调节因素，性腺机能减退与骨质疏松的形成密切相关 糖皮质激素可降低垂体促性腺激素水平和抑制肾上腺雄激素的合成,5.GC使肌力下降,Endocrinol,2008,197:1-10,糖皮质激素通过IGF-1，激活GSK3等诱导肌纤维蛋白分解，引起特别是骨盆肌肉的肌力下降，达60%接受糖皮质激素治疗的患者会出现这种情况，关节肌力与全身骨密度和腰椎骨密度显著相关,Outline,GIOP的基本概念,GIOP发生机制,GIOP防治指南,GIOP药物治疗,美国风湿病学会（ACR，2001年） 荷兰风湿病学会（荷兰，2002年） 英国皇家医师学会（伦敦，2
9、003年） 美国退伍军人医学部（VAMC，2003年）,GIOP各国防治指南,表4 四种指南的异同,GIOP各国防治指南,2006,2012,2001、2010,2013,ACR 2010与ACR 2001比较,American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum 2001;44:1496503 JENNIFER M. GROSSMAN, et al. Arthritis Care 62(11):1515-1526,ACR 2010：证据
10、水平分级,JENNIFER M. GROSSMAN, et al. Arthritis Care 62(11):1515-1526,一般措施 评估骨折风险 治疗药物 分级分类治疗,ACR 2010：GIOP的评估时机要前移,JENNIFER M. GROSSMAN, et al. Arthritis Care 62(11):1515-1526,所有的剂量 使用3个月或预期使用3个月 （证据水平 C级）,生活方式的调整建议和评估（17条推荐意见）,患者接受任何剂量或疗程3个月的GC治疗，均推荐补充钙和维生素D (800-1000IU/天相当于20-25g/天) 。,强调钙和维生素D的基础治疗地位
11、,JENNIFER M. GROSSMAN, et al. Arthritis Care 62(11):1515-1526,积极推荐FRAX工具评估患者风险,骨密度不再被认为是GIOP唯一可依赖的判断骨折风险的指标 2007年WHO推荐FRAX作为骨折绝对风险的评估工具 预测患者10年发生骨折的风险，适用于40-90岁,基本条件 年龄 性别 体重 身高,骨折风险因子 父母髋骨骨折史 是否吸烟 服用激素量 是否患类风湿关节炎 是否存在继发性骨质疏松 每日饮酒量 股骨颈骨密度,综合评估，计算出骨折相对风险,Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Ar
12、thritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26.,FRAX：WHO推荐的危险度评估工具,http:/www.shef.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=2,1、在电脑上直接访问 http:/www.shef.ac.uk/FRAX 或者中文版http:/www.shef.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=2，免费试用。2、通过 IPHONE 手机的 APP STORE 下载 Dr FRAX 应用，40元。录入患者的性别、年龄、身高和体重。3、临床上已确诊骨质疏松，即骨密度（T 值）低于 -2.5，或已
13、发生了脆性骨折，本应及时开始抗骨质疏松治疗，不必再用 FRAX 评估。,FRAX：WHO推荐的危险度评估工具,http:/www.shef.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=2,FRAX 对有GC治疗史的绝经后妇女与 50岁男性骨折风险的评估,白人妇女,年龄（年）,非洲妇女,年龄（年）,白人男性,非洲男性,接受糖皮质激素治疗的绝经后妇女与50岁男性骨折风险评估表, 采用年龄、性别、种族、T分以及糖皮质激素使用进行计算，此次评估未涉及其他危险因子,Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res
14、(Hoboken). 2010;62(11):1515-26.,GIOP治疗选择,糖皮质激素,雌、雄激素,尿钙,钙吸收,成骨细胞,雄激素,肌力,血钙,破骨细胞、骨吸收,PTH,成骨细胞、骨形成,骨密度下降,Preventive Medicine 36 (2003) 243249.,噻嗪类,钙,降钙素,双磷酸盐,氟化物,睾酮,雌激素,维生素D,PTH,维生素K2,绝经后妇女和 50 岁以上男性,Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26.,绝经前妇女和
15、50 岁以下男性,对于有生育预期的女性，推荐应用半衰期短的药物,Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26.,Outline,GIOP的基本概念,GIOP发生机制,GIOP防治指南,GIOP药物治疗,钙,无机钙-碳酸钙 含钙量较高, 但大都溶解度低, 胃肠道刺激极大 有机酸钙-葡萄糖酸钙 含钙量偏低,而溶解性好,同样也会对胃肠道刺激 碳酸钙D3片（钙尔奇） 含钙600mg，VD3 125 IU（3.125g）,35,何晓霞,王蕾,柴中平,代易雄,罗刚明
16、. 中国药业,2001,06:3-4.,活性维生素D及其类似物,36,活性维生素D适用于老年人、肾功能不全及1羟化酶缺乏患者,维生素D及活性维生素D类似物,钙尔奇用了能不能用骨化三醇?,1. 用药过量可引起高钙血症，监测血钙、磷浓度 2. 由于骨化三醇是现有的最有效的维生素D代谢产物，故不建议其他维生素D制剂与其合用，从而避免高维生素D血症。,双膦酸盐,具有直接抑制破骨细胞形成和骨吸收作用 与钙的亲和力较高而被骨选择性摄取 对水解反应稳定，能长期滞留于骨内 间歇使用能诱发持续的骨质增长，逆转骨质疏松,38,双膦酸盐,1代 不含氮的双膦酸盐 依替膦酸钠 氯膦酸钠 治疗剂量可引起骨矿化障碍，但间歇周期给药抑制骨吸收而不影响骨矿化。持续给药有导致软骨病和诱发骨折的可能 2代 含氮的双膦酸盐 帕米膦酸二钠 伊班膦酸 治疗剂量不阻碍骨矿化 3代 具有杂环结构的含氮双膦酸盐 阿伦磷酸钠 利
