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1、2型糖尿病血糖控制的意义及实践 解放军总医院 潘长玉 2003年03月15日,糖尿病治疗学上的重大问题,血糖控制与并发症 上世纪20年代初胰岛素问世，欢呼糖尿病治疗已彻底解决 4050年代经胰岛素治疗的患者2030年后出现多种糖尿病并发症 心血管、肾脏、神经、视网膜并发症的防治提上议事日程 加强血糖控制能否降低并发症发生率意见矛盾 哈佛学派(含Joslin Clinic)支持严格控制血糖预防并发症，耶鲁学派认为血糖控制与并发症无关，双方皆同意需作前瞻性研究澄清这一问题,美国大学组糖尿病计划(UGDP),目的：澄清“严格”控制或“较松”控制血糖对糖尿病并发症的影响 多中心、12所大学、长程、前瞻
2、性、随机、双盲、安慰剂对照试验 1958年开始，历时14年 1027例NIDDM随机分为5组，每组约200例 甲苯磺丁脲1.5克/天 苯乙双胍100 mg/天 固定剂量胰岛素(按体表面积) 调节胰岛素剂量控制血糖接近正常 安慰剂 患者皆接受饮食控制,UGDP主要结果,甲苯磺丁脲组因猝死率较高，估计为心血管原因，提前停止 苯乙双胍组晚18个月开始，亦因不良反应较安慰剂组高而提前中止 安慰剂、固定胰岛素、按需胰岛素3组相比 UGDP未能证实较好的血糖控制可预防或延缓并发症的发生,UGDP 607例患者不按随机分组而按血糖控制程度分析，所显示的致命及非致命事件发生率,血糖控制 好(183例) 尚可(
3、239例) 差(185例) 视网膜病变(渗出) 38.5 48.2 57.3 血清肌酐1.5 mg/dl 11.6 14.0 14.4 高血压(WHO)标准 52.3 71.3 75.4 心血管死亡 占死亡数% 27.4 32.1 40.5 占总数% 12.6 11.3 18.3 结论：血糖控制差者并发症及心血管死亡率皆较高,高血糖毒性作用仍要受到重视,糖尿病干预治疗及并发症的流行病学研究（EDIC 19942006)受试者 DCCT两组情况（6年） 2000年 原常规组 原强化组 HbA1c 8.1% 8.2% IMT 10% 7.6%,UKPDS血糖试验主要RCT结果,终点(事件数) RR
4、下降 p 值 任何糖尿病相关终点(1401) 12 % 0.029 微血管病变(346) 25 % 0.0099 糖尿病相关死亡(414) 10 % 0.34 所有原因死亡(702) 6 % 0.44 心肌梗死(573) 16 % 0.052 卒中 (203) +11 % 0.52 周围血管病变 (47) 35 % 0.15 (下肢截肢或致命性病变) 心衰 (116) 9 % 0.63,UKPDS血糖与并发症观察性研究,目的：不同层次血糖控制与并发症的关系 了解微血管病变及心血管病变出现是否有阈值 纳入3642例患者作事件相对危险性研究 由每例患者年HbA1c测定均值算出逐年HbA1c总平均值
5、 每例按HbA1c总平均值进行分层，各层中位数如下(%): 5.6， 6.5， 7.5， 8.4， 9.4 此研究中含6 %空腹血糖(调节)减退者(血糖110125 mg/dl) 事件发生率计算法：发生某一并发症例数除以随访的人年数，以事件数/1000人年计算 上述计算事件发生率按性别、种族、糖尿病诊断时年龄、糖尿病病程加以校正 按基线血压、血脂、吸烟等因子校正后，仍然有效,UKPDS血糖与并发症观察性研究结论,2型糖尿病患者，糖尿病并发症的危险与患者的高血糖明显相关 与HbA1c正常者(6%)相比，血糖愈高并发症发生率愈高 不存在明显的发生并发症的血糖阈值 提示降低血糖可降低并发症发生率 微
6、血管病变与血糖升高的关系更为密切 大血管病变与血糖升高也有关，但还有其他致病因素，血糖亦起重要作用 卒中及心衰发生率与高血糖有关，但与高血压关系更密切,2型糖尿病的药物冶疗,增加胰岛素的可用牲 Sulfonylureas e.g. Glipizide /Glipizide XL, Glyburide, Glimepiride Meglitinides (very short acting) Repaglinide, Nateglinide Insulin 增加葡萄糖的吸收-glucosidase inhibitors Acarbose Miglitol,减少肝糖输出 Metformin 胰岛素
7、增敏剂 Thiazolidinediones Pioglitazone Rosiglitazone 减肥药 Reduce Fat Absorption Orlistat Reduce Appetite Sibutramine Phentermine,磺脲类药物,特征 long-acting insulin secretagogues rapid benefit some potential differences among agents 指征 monotherapy comb with TZD or metformin comb with insulin,优点 50 years of exp
8、erience good efficacy very effective in combination therapy proven microvascular outcomes inexpensive 不足 cause hypoglycemia modest weight gain cardiovascular benefits to be proven,短效促胰岛素分泌剂,特征 long Nateglinide is a D-phenylalanine deriv. Repaglinide is a meglitinide Rapid onset/short dur. Pimarily a
9、ffect ppg 指征 monotherapy comb. with metformin,Potential优点 possibly less hypoglycemia and less weight gain than SUs e.g missed meals; night OK in renal failure targets postprandial 不足 expensive require more doses Nateglinide is less effective than SU or repaglinide,Metformin,特征 long Primary mechanism
10、 is reduction of hepatic glucose production Improved insulin sensitivity in liver moderately rapid affect 指征 monotherapy comb with TZD or secretagogue comb with insulin,优点 long experience good efficacy weight benefits proven microvascular & macrovascular outcomes moderate cost 不足 GI side effects man
11、y contraindications lactic acidosis,噻唑烷二酮类,特征 long true skeletal muscle sensitizers reduce FFA effective once daily relatively slow onset 指征 monotherapy comb with SU or Met comb with insulin*,优点 very effective in highly insulin resistant pts. OK in renal disease possible cv benefit (?) -cell protect
12、ive (?) 不足 expensive weight gain edema can induce CHF,* rosiglitazone not approved for this use,2型糖尿病的联合用药,There exist four classes of pharmacologic agents Combining agents from different classes provides at least additive benefits without additive toxicity Potential Indications: improve glucose con
13、trol when maximally effective dose of a single agent has failed to keep the HbA1C 7.0% avoid adverse effects that occur with high doses of single agent limit insulin dose in highly resistant patients (e.g. 1u/kg/d) Long-term and comparative benefits of various combinations have not been studied,口服药治
14、疗失效加用睡前胰岛素,Continue the two oral agents may reduce SU to 1/2 max dose Add Glargine or NPH at bedtime or 70/30 or Humalog Mix 75/25 before dinner begin with 0.15 u/kg; dose by 4-6 u q 3-5 days until fasting BG is 120; then more slowly to 100 mg/dl If evening insulin s FBS to 100 but acD is go to mult
15、iple daily injections or premixed If FBS and acD are ok but HS is high 70/30 acD or give short-acting at dinner Reduce one of the two oral agents if BGs 120,夜间胰岛素的作用,Reduce nocturnal hepatic glucose production (fights “dawn phenomenon”) Requires lower insulin levels than those required for stimulati
16、ng intramuscular glucose uptake Reduces glucotoxicity elevated glucose levels create insulin resistance elevated glucose levels reduce beta cell response,口服药与胰岛素联合应用,Any combination may reduce insulin dose this may not always be of great benefit or be cost effective Metformin can help reduce weight gain Combinations with TZDs very effective asso
