照亮胰岛素背光面课件

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1、低血糖-胰岛素治疗的“背光面”,上海交通大学医学院附属瑞金医院 上海市内分泌代谢病临床医学中心 上海市内分泌代谢研究所 宁光,内容,引子：低血糖作为一个临床事件的重要性被低估 低血糖的背景知识 低血糖事件的防治策略 从低血糖事件看基础胰岛素来得时的优势 结语,从2007年ADA Banting奖Sherwin教授的大会发言说起：照亮胰岛素的“背光面”,Joslin糖尿病中心创始人、ADA成立后的第一届Banting科学成就奖获得者、Joslin糖尿病学的冠名著者Dr. Elliot Joslin 1922年在评价胰岛素时指出： “一种作用强大的药物，存在好、坏两面” 85年后的今天，尽管人类在

2、胰岛素治疗上取得了巨大的进展，然而，这种“强有效” 药物仍然存在着一个“背光”面低血糖反应。,关注胰岛素不为人知的另一面,Banting Modal for Scientific Achievement. Robert S Sherwin. 67th ADA. 2007,许多患者对低血糖的恐慌远远超过了对长期慢性并发症的惧怕，这样就动摇了患者及其家庭、甚至医生对胰岛素强化治疗的信心,Banting Modal for Scientific Achievement. Robert S Sherwin. 67th ADA. 2007,低血糖的重要性被低估,病人反应强烈,使用胰岛素的障碍,肥胖 病人

3、体重增加,患者认为 注射胰岛素说明疾病加重 - 末路,医生认为 胰岛素仅是针对某些特殊人群 对顺应性差的病人是一种“威胁”,多次注射,老年患者,影响生活 按时进餐,顺应性,“控制良好” 医生不愿换药,OAD的选择增多 胰岛素增敏剂,注射 患者恐惧注射 宁愿选择OAD,低血糖的危险,在胰岛素泵应用之初的研究证实住院患者胰岛素泵平均血糖及血糖波动均降低，并且由于模拟人体生理性胰岛素分泌，因此未增加低血糖风险,然而，患者出院后“阴影”出现了 虽然胰岛素泵极大的改善了血糖控制，但患者出现频繁的低血糖，令人吃惊的是，患者完全没有意识到,Banting Modal for Scientific Achie

4、vement. Robert S Sherwin. 67th ADA. 2007,未感知低血糖,1925年，Dr. Frederick 在其Banting奖演讲中就已经明确指出： 血糖较高的糖尿病患者出现低血糖症状时的血糖阈值偏高 血糖控制好的糖尿病患者出现低血糖症状时的血糖阈值偏低,Frederick G,banting,nobel lecture.1925,未感知低血糖并非新现象,内容,引子：低血糖作为一个临床事件的重要性被低估 低血糖的背景知识 低血糖事件的防治策略 从低血糖事件看基础胰岛素来得时的优势 结语,低血糖：生化指标 正常人：血糖2.5-3.0mmol/L 糖尿病患者：血糖3.

5、9mmol/L1 或 2.8mmol/L 低血糖症：生化指标 +临床表现多数患者属于此类 血糖2.8mmol/L（50mg/l）,同时有临床症状和体征 低血糖反应：临床名词 易发生于血糖迅速下降时 指患者有与低血糖相应的临床症状及体征,血糖多 2.8 mmol/L,亦可不低,低血糖的相关定义,1.ADA低血糖工作组2005年报告,低血糖的发生率,1型糖尿病（DCCT研究） 强化治疗组有症状低血糖事件的发生率高达10次/周 强化治疗组较常规治疗组严重低血糖的风险增加了3倍（62vs19次/100病人年） 2型糖尿病（UKPDS） 临床研究中使用胰岛素治疗实现良好血糖控制的患者低血糖的发生率高达7

6、080 新诊断T2DM、BMI2227kg/m2的患者中，接受胰岛素治疗组每年严重低血糖的发生率为2.3,Mohammad Saleh, et al. Clin. Diabetes, 2001; 19(4): 161-7. Briscoe, V. J., Davis, S. N. Clin. Diabetes, 2006; 24(3): 115-21.,胰岛素使用不当或过量 口服降糖药使用不当或过量 食物摄入不足，或没有及时减少降糖药量 过量运动(时间过长、突然) 情绪不稳或骤变 过量饮酒，尤其是空腹饮酒 肾功能减退，导致对胰岛素和降糖药清除率降低 糖尿病妊娠妇女在分娩结束后，及在进行哺乳时

7、肾上腺、甲状腺或垂体功能衰竭,发生低血糖的常见原因,低血糖的生理、病理生理表现,正常人对葡萄糖的轻微下降很敏感,Zammitt and Frier. Diabetes Care, 2005, 28(12): 2948-61,0,5.0,抑制内源性胰岛素分泌,4.6mmo/L,拮抗激素分泌 胰高血糖素 肾上腺素,3.8mmo/L,出现低血糖症状 自主神经症状,3.2-2.8mmol/L,神经生理功能异常 唤醒障碍,3.0-2.4mmol/L,认知功能异常: 不 能完成复杂任务,2.8mmol/ L,脑电图开始 发生变化,2.0mmol/ L,严重的低血糖 患者发生意识障碍、惊厥及昏迷,1.5mm

8、ol/L,静脉血糖水平（mmol/L）,1型糖尿病对低血糖的防御反应减弱,1型糖尿病,细胞对低血糖的胰高血糖素分泌反应不可逆性丧失,Banting Modal for Scientific Achievement. Robert S Sherwin. 67th ADA. 2007. Briscoe, V. J., Davis, S. N. Clin. Diabetes, 2006; 24(3): 115-21.,肾上腺素,症状,时间（分钟）,0,30,60,90,120,血糖（mg/dL),40,50,60,70,80,90,Banting Modal for Scientific Achie

9、vement. Robert S Sherwin. 67th ADA. 2007,胰岛素强化治疗后的1型糖尿病,肾上腺素,症状,时间（分钟）,0,30,60,90,120,血糖（mg/dL),40,50,60,70,80,90,低血糖损害1型糖尿病患者对低血糖的防御反应机制,强化治疗患者肾上腺素对低血糖的反调节作用受损,低血糖复发风险显著增加,多次低血糖发作进一步降低 患者对下一次低血糖的反调节作用（下降50以上）,Briscoe, V. J., Davis, S. N. Clin. Diabetes, 2006; 24(3): 115-21.,低血糖相关的自主神经功能衰竭（HAAF）,前次低

10、血糖,拮抗调节激素 反应的血糖水平降低,Heller&Cryer Diabetes. 1991,严重低血糖,未察觉低血糖,恶性循环：低血糖与HAAF,HAAF：低血糖相关的自主神经功能衰竭,先前低血糖的程度越严重，对下一次低血糖的反调节作用受损越明显,2型糖尿病：同样存在低血糖防御机制受损现象,2型糖尿病也存有胰高血糖素对血糖降低的反应下降 对低血糖产生自发性和症状性反应的血糖阈值同样受先前低血糖的影响而降低 因此，尽管程度上有所不同，2型糖尿病患者同样存在低血糖反复发作的恶性循环,Briscoe, V. J., Davis, S. N. Clin. Diabetes, 2006; 24(3)

11、: 115-21.,糖 尿 病,胰岛素或口服降糖药 治疗,胰高血糖素 应答降低,严格的 血糖控制,未感知低血糖,低血糖症状消失,反复发作的 严重低血糖,自主神经中枢 功能失常,拮抗反应 功能降低,肾上腺素 分泌应答降低,各种其他致 低血糖因素,糖尿病患者低血糖的发生机制,自主神经症状,神经组织糖缺乏症状,头晕 混乱 认知障碍 讲话困难 无法集中注意力,肌肉颤抖 心悸 焦虑 出汗 饥饿感等,低血糖的临床表现,Briscoe, V. J., Davis, S. N. Clin. Diabetes, 2006; 24(3): 115-21.,夜间低血糖 成人及儿童糖尿病患者夜间皆可发生生化性低血糖，

12、且非常频繁而且通常可维持数小时而不惊醒患者 但成年人尤其是老年人更可能未感知 夜间低血糖可以导致患者猝死 若睡前血糖水平低于6.0mmol/L，则有可能需睡前加餐,低血糖的一些特殊表现,“Somogyi”效应：夜间低血糖后,第二天清晨出现严重高血糖。 原因：拮抗激素分泌增多而降低胰岛素降糖作用，从而使患者出现“反弹”性高血糖 黎明现象：血糖水平于清晨5:00- 8:00 间显著上升。 原因：睡眠期间分泌的大量生长激素及此时其他拮抗激素增加，导致胰岛素抵抗，继而血糖升高 糖尿病性反应性低血糖：多见于2型糖尿病早期,进食后出现 原因：细胞早期分泌反应迟钝，因而血糖增加与所致胰岛素增加不同步,低血糖

13、的一些特殊表现,又称未察觉低血糖(hypoglycemia unaware) 定义：指未出现自主神经兴奋症状的低血糖，随后可能发生严重低血糖，与低血糖相关自主神经衰竭（HAAF）有关 胰岛素分泌严重障碍的 DM降糖治疗引起的低血糖常表现为无症状低血糖，由先前反复发生低血糖所致,未感知低血糖,低血糖的一些特殊表现,清醒时无症状低血糖,清醒时有症状低血糖,睡眠无症状低血糖,对低血糖惧怕超越了对长期慢性并发症的恐惧,Banting Modal for Scientific Achievement. Robert S Sherwin. 67th ADA. 2007,大部分糖尿病患者 低血糖的发生都是未

14、感知的,DCCT研究,内源性胰岛素分泌不随血糖下降而下降 胰升糖素反应对低血糖反应缺陷 交感神经肾上腺素对低血糖反应缺陷,发生未感知低血糖的可能机制,1型糖尿病患者的未感知低血糖,0,100,200,300,400,3:00,6:00,9:00,12:00,15:00,18:00,21:00,0,100,200,300,400,3:00,6:00,9:00,12:00,15:00,18:00,21:00,Nocturnal Hypoglycemia 9 Hrs.,Type 1 on 70/30 Regimen,2型糖尿病患者的夜间未感知低血糖,3:00,6:00,9:00,12:00,15:0

15、0,18:00,21:00,0,5.6,11.1,16.7,时间,血糖（mmol/dL),临床特征：男性 4例，女性3例，年龄5912岁，BMI 24.92.0 kg/m2，HbA1c 6.730.28 % 10%（7例）患者共发生10次低血糖事件，持续时间为45（35 205）min 其中80 %（8次）发生在夜间，40 %（4次）低血糖事件中血糖2.8 mmol/ L,14,新诊断2型糖尿病患者的未感知低血糖,DCCT所有低血糖事件中: 一半都是在患者睡眠中发生的，且均未察 另一半在清醒状态，但仍有一半患者未察觉 研究发现:未感知低血糖与夜间自主神经的兴奋性降低有关！,“睡眠”与未感知低血糖,所以睡眠时更容易发生未感知低血糖！,T2DM：夜间未感知低血糖（CGMS）,研究发现：已有葡萄糖调节障碍，和交感神经-肾上腺髓质反应缺陷的情况下，大量运动有可能促进HAAF患者发生未感知低血糖！ 运动可以增加胰岛素敏感性，减少血去甲肾上腺素、肾上腺素和胰高糖素水平，增加发生低血糖危险！,所以运动更容易发生未感知低血糖！,“运动”与未感知低血糖,