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1、第十章 肝胆疾病的生物化学检验,KEY POINTS,Enzymes and isoenzymes are used to detect liver and gall diseases. Biochemistry analysis of hepatic fibrosis and hyperbilirubinemia and bile acid metabolic disorder. Biochemistry mechanisms of hepatic cirrhosis and hepatoma and hepatocerebral disease. Laboratory diagnosis
2、of hepatitis, chronic hepatitis, hepatic cirrhosis, hepatoma, hepatocerebral disease and acute liver failure.,Major Objectives,了解肝脏的生物化学功能和生物转化的概念、类型及特点、胆红素的正常代谢通路。 熟悉熟悉肝胆疾病的代谢紊乱。 掌握肝胆疾病的常用生物化学检验、肝胆疾病的实验诊断。 重点直接胆红素、间接胆红素、-胆红素、黄疸、肝炎等的概念。黄疸的实验室诊断与鉴别诊断。血清胆汁酸检测的临床意义。肝硬化、乙醇性肝损害、肝昏迷、肝癌等的生物化学诊断指标。 难点肝硬化、乙醇
3、性肝损害、肝性脑病和肝癌发病的生物化学机制。,Brief Contents,第一节 肝胆的结构及功能概述 第二节 肝胆疾病的常用生物化学检验 第三节 常见肝胆疾病的代谢紊乱及实验诊断 第四节 常用肝功能试验的选择及组合,第一节 肝胆的结构及功能概述,一、肝脏的结构与血液供应特点 二、肝脏的主要功能 （一）物质代谢功能 （二）肝脏的生物转化功能 （三）分泌与排泄功能 三、胆汁的生成及组成,肝脏的血液供应特点,有丰富的血管网，接受门静脉和肝动脉的双重血液供应，有肝静脉和胆道系统出肝。 细胞表面大量的微绒毛，增大了与血窦的接触面，有利于物质的转运。 细胞内含丰富的线粒体、内质网、高尔基复合体等亚细胞
4、结构，是肝细胞进行物质代谢的场所。 众多的酶系是肝细胞进行物质代谢与加工的物质条件。,肝脏的主要功能,（一） 物质代谢功能,肝脏的主要功能,（二） 肝脏的生物转化功能 1肝脏的生物转化（biotransformation) 指机体将非营养物质进行生化转变，增加其水溶性（或极性），使其易随胆汁或尿液排出体外的变化过程。 2生物转化作用的类型: 生物转化的作用分为两相反应，氧化、还原和水解反应为第一相反应；结合反应为第二相反应。 3生物转化的生理意义: 肝脏通过生物转化作用对非营养物质进行改造，可增加其溶解度，降低毒性，有利于排出体外。生物转化作用具有解毒与致毒双重性。,三、胆汁的生成及组成,第二
5、节 肝胆疾病的常用生物化学检验,一、相关酶及同工酶测定 二、蛋白质合成功能测定 三、肝纤维化的生物化学检验 四、高胆红素血症的生物化学检验 五、胆汁酸代谢紊乱的生物化学检验 六、肝胆疾病的其他生物化学检验,肝病时血清酶学检查按临床用途可分为 反映肝实质细胞损害为主的酶类有ALT、AST、ADA和LD等 反映胆汁淤积为主的酶类主要有GGT、ALP和5-NT等 反映肝纤维化为主的酶类主要有单胺氧化酶MAO和- PH等 反映肝脏合成能力的酶学检查主要有CHE和LCAT等,表10-2 肝病的血清酶学检查,（一）反映肝实质细胞损害为主的酶类,1丙氨酸氨基转氨酶(ALT)和天冬氨酸氨基转氨酶(AST) 肝
6、富含ALT和AST，胞内/外酶活性为5000/1。只要有1%的肝细胞破坏，足以使血清中转氨酶水平升高1倍。 血清转氨酶测定一直被认为是反映肝细胞损害的标准试验。 为了提高血清转氨酶测定的诊断和鉴别诊断价值，可进一步测定AST/ALT比值和AST同工酶。,2腺苷脱氢酶(ADA) 肝病时血清ADA升高，其特有的优点： 临床上发现急性肝炎恢复期，ADA升高的阳性率高于转氨酶，提示ADA在反映肝炎的残余病变方面有优势。 慢性肝病尤其肝硬化ADA阳性率高于转氨酶。 阻塞性黄疸时，ADA正常，有助于鉴别黄疸的诊断。 3乳酸脱氢酶(LD) LD同功酶的测定用于肝病的诊断确很有价值 4谷氨酸脱氢酶(GD) G
7、D升高时间较短，且升高幅度较转氨酶小，故作为肝病诊断指标不特异，但 GD活力的测定可作为反映酒精性肝病的良好指标。,（二）反映胆汁郁积为主的酶类,1谷氨酰基转移酶(GGT) 血清GGT升高主要见于胆汁淤积和肝内占位性病变；与ALP相比，其优点是骨病时不升高。但易受药物诱导而增高，对肝病的特异性不如ALP。 2碱性磷酸酶(ALP) 血清ALP活性高于正常的2.5倍，转氨酶不超过正常的8倍，90%为胆汁淤积；反之，90%为病毒性肝炎。ALP检测的缺点是骨病时也升高。胆汁淤积时血清ALP升高往往和胆红素平行，肝内占位性病变尤其是肝癌时，即使无黄疸，ALP也常升高。 35-核苷酸酶(5-NT),（三）
8、反映肝纤维化为主的酶类,1.单胺氧化酶（MAO) MAO是较早用于肝纤维化诊断的项目。MAO主要来自线粒体，其活性增高与体内结缔组织增生密切相关。80%肝硬化患者MAO增高。如果肝癌患者MAO增高，表明该患者同时伴有肝硬化。 2.-脯氨酸羟化酶（-PH）,二、蛋白质合成功能测定,（一）总蛋白(TP) （二）清蛋白(ALB) （三）前清蛋白(PA) （四）胆碱酯酶(CHE) （五）凝血酶原时间(PT),（一）血清清蛋白(ALB) 血清ALB系肝实质细胞合成，占血浆蛋白总量的40%60%，分子量为66.458 kD，半寿期为1519。 急性肝炎时，单纯检测A/G比值无特异性。 慢性肝炎、肝脏有占位
9、性病变和肝硬化时，由于病程较长，肝脏合成清蛋白能力降低。A/G比值发生变化。,（二）血清前清蛋白,血清PA是由肝细胞合成的快速转运蛋白之一，正常人血清中PA含量为0.280.35g/L，约占全部血清蛋白的0.4%。 PA的检测可特异性的反映肝损伤，是药物中毒引起肝损害的敏感指标。 在病毒性肝炎中，有30%患者血清ALB正常而PA降低，多数患者血清PA下降超过50%。 在肝细胞损害较轻，预后良好的病例中，随着病情的好转，血清PA迅速恢复正常。 在肝细胞损害严重的病例中PA始终处于低值。,(三) 凝血酶原时间(PT) ： PT是反映肝脏合成功能、储备功能、病变严重程度及预后的一个非常重要的指标。在
10、急性肝细胞疾病时，PT延长提示很可能发生严重的肝损害。慢性肝病时，PT延长也预示远期预后不良。 （四）胆碱酯酶(CHE)： 一般各型肝病患者都会发生肝细胞变性、坏死和/或纤维化。病变程度越重，肝细胞合成CHE越少，CHE活力下降越明显。 （五）卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT) ：肝细胞损害时，LCAT合成减少，血清中LCAT降低程度与肝损害严重程度相平行。,三、肝纤维化的生物化学检验,肝纤维化（hepatic fibrosis） 是肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝内纤维结缔组织弥漫性异常增生的病理生理过程。肝纤维化是慢性肝病重要的病理特征，是肝硬化发生的必经中间环节，是一个缓慢而动态的过程。早
11、期肝纤维化尚有逆转至正常的可能，但进入肝硬化阶段则往往被认为是不可复原的。,（二）肝纤维化病因,1病毒性肝炎：慢性病毒性乙型肝炎和丙型肝炎是我国最常见的肝纤维化病因。 2慢性酒精中毒 ：在欧美国家酒精性肝纤维化占全部肝纤维化的50%90%。发病机理主要是酒精中间代谢产物乙醛对肝脏的直接损害。 3遗传和代谢疾病 ：如血色病、肝豆状核变性、半乳糖血症、糖原贮积病等。 4化学毒物或药物 ：长期服用某些药物、反复接触某些化学毒物均可引起中毒性肝炎，最后演变为肝纤维化。 5其他,（三） 肝纤维化的发病机制,1细胞因子 ：1）生长因子、白细胞介素-1和肿瘤坏死因子 病毒清除和肝细胞损害 窦周储脂细胞、纤维
12、母细胞 合成和分泌胶原、非胶原糖蛋白和蛋白多糖等；2）抑制Kupffe细胞合成和分泌胶原酶 对抗肝细胞生长因子的作用 延缓肝细胞再生。 2储脂细胞（FSC）: 激活的FSC 表达ECM基因，合成大量胶原、蛋白多糖及各种非胶原糖蛋白；表达多种细胞因子和生长因子，分泌 TIMP 3Kupffer细胞: 释放大量细胞因子 活化FSC 引起肝细胞损害 4肝窦内皮细胞及Ca2+ :肝窦内皮细胞释放各种介质 肝纤维化形成过程的初期起着重要作用。 肝细胞损伤 细胞内Ca2+蓄积 直致细胞死亡。,（四）肝纤维化生物化学检验,1型前胶原肽 (procollagen peptide, PIIIP) : 血清中PI
13、IIP水平增高代表型胶原合成代谢旺盛，对肝纤维化的早期诊断有意义。 2型胶原: 血清IV型胶原水平可反映肝纤维化的程度及活动度。急性肝炎时，肝细胞虽严重受损，但无结缔组织增生，故血清IV型胶原水平无明显增加。慢性肝炎、肝硬化等患者血清IV型胶原水平也增高。 3层连粘蛋白（laminin, Ln）: 测定血清Ln的水平可反映肝窦的毛细胞血管化和汇管区纤维化的程度。肝硬化时血清Ln明显升高。恶性肿瘤和结缔组织病也明显升高。 4透明质酸（hyaluronic acid, HA) : HA的水平是反映肝纤维化的敏感指标，也是反映肝脏功能的损害程度的指标。恶性肿瘤和结缔组织疾病等血清HA呈非特异性增加。
14、,四、高胆红素血症的生物化学检验,血清中胆红素浓度超过 34.2mol/L (2mg/dl）时，可出现巩膜、皮肤及粘膜的黄染，临床上称其为黄疸；若血清胆红素浓度超过参考值（17.1 mol/L)，但未超过34.2 mol/L，肉眼未见组织黄染，临床上称其为隐性黄疸。,黄疸(jaundice)：,（二）黄疸的发病机制,1溶血性黄疸 : 多种原因红细胞大量破坏 胆红素生成加速 超过了肝脏的处理能力 高未结合胆红素血症。 2肝细胞性黄疸: 1)肝细胞被破坏 血中未结合胆红素的摄取、结合和排泄能力发生障碍 血中未结合胆红素增多；2) 肝细胞肿胀 毛细胆管阻塞或毛细胆管与肝血窦直接相通 部分结合胆红素反
15、流入血 结合胆红素浓度升高。 3胆红素排泄障碍 : 胆汁排泄受阻 胆小管和毛细胆管内的压力增大而破裂 结合胆红素逆流入血 血液结合胆红素升高。,（三）黄疸的生物化学检验,总胆红素：5.119. 0mol/L。结合胆红素：1.76.8mol/L；非结合胆红素：1.710. 2mol/L；结合胆红素/非结合胆红素：0.20.40。 1判断有无黄疸及黄疸的程度 2协助鉴别黄疸类型 3反映肝细胞损害程度和判断预后 4胆红素的测定,表10-4 三种类型黄疸的实验室鉴别诊断,五、胆汁酸代谢紊乱的生物化学检验,胆汁酸（bile acids, BA）是胆汁中存在的一大类烷胆酸的总称。,（三）胆汁酸代谢紊乱,1
16、先天性疾病： 脑健性黄瘤病 2肝胆疾病：急、慢性肝病时常伴有肝内胆汁淤积或门脉分流，使胆汁酸反流进入体循环，导致血清胆汁酸升高。 3肠道疾病 ：血清胆汁酸水平降低 ，血清胆固醇浓度减低 。 4高脂血症 ：胆汁酸代谢与体内胆固醇的平衡密切相关 。,（四）胆汁酸生物化学检验,1 空腹血清TBA测定 空腹血清TBA测定主要用于肝细胞损害的诊断，其灵敏度和特异性均高于其他指标。 胆道梗阻（如胆石症、胆道肿瘤）等肝内、肝外胆管阻塞时胆汁酸排泄受阻，血清TBA增高。 门脉分流，肠道中次级胆酸经分流的门脉直接进人体循环，使血清中TBA增高。 进食后血清胆汁酸可一过性增高，此为生理现象。 2餐后2小时血清TBA测定 肝病时餐后血清胆汁酸升高水
