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1、皮质醇增多症 (Hypercortisolism),概 念-皮质醇增多症,指体内糖皮质激素（皮质醇）长期过度增加所产生的一组症候群 主要表现为向心性肥胖、满月脸、多血质外貌、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。 1921年美国医生Harvey Cushing 首先报告,又名库欣综合征（Cushing Syndrome）,发病率及死亡率,年发病率平均为2-3/100万人。 成人多见，男女比例约为1:3-5。 死亡率较正常人群高4倍 因其最常见的并发症为高血压、糖尿病、骨质疏松及代谢综合征，这些并发症显著增加了心、脑血管疾病的危险性，导致CS患者的大多数死因为心、脑血管事件或严重感染。,
2、分 类,外源性Cushing综合征 类Cushing综合征 最常见类型 因长期使用外源性糖皮质激素 内源性Cushing综合征（器质性病变引起） 促肾上腺皮质激素（ACTH）依赖性 ACTH非依赖性,肾上腺,左右各一，位于两肾上极，脊柱两旁，相当于第一腰椎水平 长46cm，宽23cm，厚0.30.6cm，重46g。 右侧呈三角形或锥形，左侧呈半月形或椭圆形，略大。,下丘脑 CRH,垂 体 ACTH,肾上腺皮质 COR,促肾上腺皮质激素释放激素,促肾上腺皮质激素,糖皮质激素, , ,病因分类-ACTH依赖型,Cushing 病 （70%） ACTH 垂体ACTH瘤-80%微腺瘤，10%大腺瘤 双
3、肾上腺弥漫性增生、大结节样增生 非完全自主性的 可被大剂量地塞米松抑制，可受CRH兴奋 异位ACTH综合征（10） 垂体外肿瘤分泌ACTH 肺癌、胸腺类癌、支气管类癌、胰腺癌，进展快 异位CRH综合征 分泌CRH，罕见 下丘脑的转移性前列腺癌、鞍内神经节细胞瘤,病因分类-非ACTH依赖型,或称肾上腺源性 肾上腺皮质腺瘤 10-20% 肾上腺皮质腺癌 2-3% ACTH非依赖性大结节增生（AIMAH） 2-3% 原发性色素结节性肾上腺病（PPNAD） 罕见,ACTH,下丘脑一垂体一肾上腺轴(HPA轴)的过度反应也会出现类库欣综合征的表现，因此生理性和病理性的高皮质醇血症之间也存在重叠。 心理性疾
4、病如抑郁症、焦虑症和强迫症；控制不佳的糖尿病、酗酒等可产生疑似库欣综合征的检查结果。,临床表现,典型病例：向心性肥胖、满月面、多血质等 重型病例：高血压、低血钾碱中毒、浮肿等 早期病例：以高血压为主 并发症为主者：心衰、病理性骨折、感染等,病理生理和临床表现,脂代谢障碍,脂肪的动员和合成都受到促进 动员脂肪，抑制脂肪的合成； 促进糖异生，兴奋胰岛素分泌而促进脂肪合成。 脂肪重新分布 四肢(对皮质醇敏感)脂肪分解，皮下脂肪减少； 面部及躯干(对胰岛素敏感)脂肪合成占优，形成肥胖 。 向心性肥胖 满月脸， 水牛背，四肢相对瘦细 面部和躯干脂肪堆积为本病的特征。,病理生理和临床表现,蛋白质过度消耗的
5、临床表现：,促进蛋白分解、抑制蛋白合成。,皮肤菲薄、毛细血管脆性增加瘀斑 皮下弹力纤维断裂，微血管扩张皮肤紫纹 见于下腹部、臀部、大腿等处； 肌肉萎缩、骨质疏松，身材变矮； 伤口不易愈合 儿童病人生长发育受抑制,蛋白质代谢障碍,病理生理和临床表现,大量皮质醇促进肝糖异生，并拮抗胰岛素 的作用，减少葡萄糖的利用。,糖代谢障碍,引起葡萄糖耐量减低，部分病人出现类固 醇性糖尿病。,病理生理和临床表现,电解质紊乱,明显的低血钾性碱中毒主要见于肾上腺 皮质癌和异位ACTH综合征。,大量皮质醇有潴钠、排钾作用；,除皮质醇大量分泌外，具盐皮质类固醇 作用的去氧皮质酮（DOC）分泌也增多。,病理生理和临床表现
6、,-皮质醇、去氧皮质酮增多； -血浆肾素浓度增高，催化产生较多的血 管紧张素II ； -常伴有动脉硬化和肾小动脉硬化。,高血压,易发生动静脉血栓，心血管并发症增加。,心血管病变,病理生理和临床表现,对感染抵抗力减弱 长期皮质醇分泌增多使免疫功能减弱； 皮肤真菌感染多见且较重； 化脓性细菌感染不易局限化、易发展为蜂窝组织炎、菌血症、败血症； 感染后炎症反应往往不显著，发热不高，易漏诊而造成严重后果。,病理生理和临床表现,造血系统及血液改变,红细胞计数及血红蛋白量升高； 嗜酸粒细胞减少，淋巴减少； 中性粒细胞增加,病理生理和临床表现,- 性欲减退，阴茎缩小，睾丸变软。,性功能障碍,多见月经减少、不
7、规律或停经，轻度多毛、痤疮； 明显男性化（乳房萎缩、生须、喉结增大、阴蒂肥大）少见，如出现要警惕肾上腺癌；,女性病人,男性病人,-,-,病理生理和临床表现,情绪不稳、烦躁、失眠，严重者精神变态，个别发生偏执狂。,皮肤色素沉着,皮肤粘膜色素明显加深，尤以摩擦处、掌纹、乳晕及瘢痕等处更为显著，具有诊断意义。,常见于：异位ACTH综合征 重症Cushing病,神经、精神障碍,欣快 (有时出现抑郁或情绪不稳定及其它精神症状),还有：负氮平衡,骨质疏松,食欲增加,低血钾,高血压倾向,筛查对象,对疑诊库欣综合征的患者，应仔细询问近期内有无使用肾上腺糖皮质激素病史，除外医源性（药源性）CS综合征的可能。 高
8、危需进行库欣综合征筛查的人群： 年轻患者出现骨质疏松、高血压等与年龄不相称的临床表现； 具有CS的临床表现，且进行性加重，特别是有典型症状如肌病、多血质、紫纹、瘀斑和皮肤变薄的患者； 体重增加而身高百分位下降，生长停滞的肥胖儿童； 肾上腺意外瘤患者。,定性检查-初步筛查,初步筛查：对怀疑CS的患者，应进行至少一项下述试验。 （1）24小时尿游离皮质醇测定（24 hour Urine Free Cortisol，24h UFC） （2）午夜唾液皮质醇测定: （3）午夜1mg地塞米松抑制试验（Dexamethasone suppression test，DST）,定性检查-初步筛查,（1）24小时
9、尿游离皮质醇测定（24h UFC） 血浆游离皮质醇肾小球滤过，大部肾小管重吸收，小部随尿排出，即尿游离皮质醇。不受昼夜分泌节律影响，具较大诊断价值。 正常上限波动范围为220330nmol/24h(80120ug/24h)， 超过304nmol/24h（110ug/24h）判定为升高,（2）午夜唾液皮质醇测定 因唾液中只存在游离状态的皮质醇，并与血中游离皮质醇浓度平行，故唾液皮质醇水平的昼夜节律改变和午夜皮质醇低谷消失是CS患者较稳定的生化改变。 午夜超过7.5nmol/L(0.27ug/dl)，清晨超过26.7nmol/L(1.0ug/dl)即可诊断。,定性检查-初步筛查,（3）午夜1mg地
10、塞米松抑制试验: 正常人服药后血清皮质醇水平小于50nmol/L (1.8g/dl)。 其敏感性95%、特异性约80%；,定性检查-初步筛查,目的：下丘脑垂体肾上腺轴是否为外源糖皮质激素抑制？ 为何选择地塞米松？ 作用强大( 强的松40倍)而用量小； 其代谢物尿排泄量低，不影响尿代谢产物测定； 地塞米松D环已经16- 甲基修饰。皮质醇抗体(针对皮质醇D环)不与地塞米松反应，不影响血、尿皮质醇测定。,地塞米松抑制试验,小剂量地塞米松抑制试验（LDDST）,目的：鉴别肥胖与库欣综合征 过夜地塞米松抑制试验：午夜23:00一次性口服地塞米松0.52mg（常用的是1mg），第2天晨8:00检测血皮质醇
11、水平。多用于门诊 标准48小时地塞米松抑制试验：每6小时口服地塞米松0.5mg，连续2天，检测第一次给予地塞米松48小时后血皮质醇水平。 国内地塞米松单剂量为0.75mg，实际操作中在过夜法中1.125mg（1片半），经典法中给予0.75mg 每8小时一次，连续两天。 过夜地塞米松抑制试验血皮质醇水平抑制到138nmol/L（5g/dl ）可基本排除库欣综合征。,当CS定性诊断确立后，则需进行CS病因检查或定位诊断。 指南建议重复上述1-2项试验，异常者行地塞米松-CRH联合试验或午夜血清皮质醇测定。 两项试验结果阴性者，不建议行进一步检查。,病因检查或定位诊断,病因检查或定位诊断,血清皮质醇
12、昼夜节律检测： CS患者血清皮质醇昼夜节律发生改变。检查时需测定8AM、4PM和午夜0AM的血清皮质醇水平 对临床高度怀疑CS，睡眠状态下0AM血清皮质醇1.8ug/dl或清醒状态下血清皮质醇7.5ug/dl则提示CS的可能性较大。,糖皮质激素分泌节律,(1)正常血浆皮质醇 昼夜节律(g/dl) 8am：275550nmol/L(1020) 4pm：85275nmol/L (310) 12N 140nmol/L (5),皮质醇异常的测定,异常血浆皮质醇昼夜节律:昼夜节律消失, 血浆皮质醇水平升高，夜间可以高于白天。,尿代谢产物测定 (一)24h尿17-羟皮质类固醇 (17-hydroxycor
13、ticosteroid，17-OHCS) 皮质醇和可的松的四氢代谢产物 24hU17-OHCS排量约为24h皮质醇分泌量25%40% 正常：8.333.8mol/24hU 异常：55mol(20mg)/24hU 库欣:75mol(25mg),(二)24h尿17酮类固醇 (17-ketosteroid，17-KS) 睾丸和肾上腺分泌的雄激素及代谢产物 男性尿17-KS的1/3来自睾丸，2/3来自肾上腺 女性主要来自肾上腺以及很少量来自卵巢 异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高 正常：女性17-52umol/L,男性34-69umol/L,血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）浓度： 鉴别ACTH依
14、赖性和ACTH非依赖性CS。 如8:00AM的ACTH20 pg/ml 提示为ACTH依赖性CS。,病因检查或定位诊断,鉴别库欣病与肾上腺腺瘤最经典的方法 标准HDDST：48小时内每6小时口服地塞米松2mg，连续2天，实际操作中可以给予2片半-3片-2片半-3片，每6小时一次（每日总剂量为8.25mg），连续两天。 观察服用地塞米松后的皮质醇抑制程度。可采用24小时尿皮质醇含量或血皮质醇水平 抑制率达到50%以上考虑库欣病 肾上腺肿瘤、皮质癌或异位ACTH综合征则多不能达50%以上抑制 抑制率未达到50%者不能除外垂体库欣病。但约10%的异位ACTH综合征也可被抑制到50%以下。,大剂量地塞
15、米松抑制试验（HDDST）,促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)兴奋试验： 静脉注射合成的羊或人CRH 1g/kg或100g，于用药前(0min)和用药后每隔15分钟(15、30、45、60、120min) 直至12小时分别取血测定ACTH和皮质醇。 用于判断的指标（ACTH比基线升高3550%，而皮质醇升高1420%）和判断的时间 (ACTH：1530min; 皮质醇：1545 min)。 如结果阳性提示为库欣病；而肾上腺性CS患者通常对CRH无反应、其ACTH和皮质醇水平不升高。,病因检查或定位诊断,影像学检查,1. 鞍区磁共振显像（MRI）： 推荐对所有ACTH依赖性CS患者进行垂体增强M
16、RI或垂体动态增强MRI。 该检查可显示60%库欣病患者的垂体腺瘤；对临床表现典型及各项功能试验均支持库欣病诊断的患者，如检出垂体病灶（6mm）则可确诊，不需再做进一步检查。,2. 肾上腺影像学检查： 肾上腺影像学包括B超、CT、MRI检查，对诊断ACTH非依赖性CS患者有很重要的意义。 推荐首选双侧肾上腺CT薄层（23mm）扫描。,影像学检查,正常肾上腺CT扫描,异位ACTH综合征(肺部恶性肿瘤) 双侧肾上腺增生,3. 双侧岩下窦插管取血（Bilateral Inferior Petrosal Sinus Sampling，BIPSS）： 创伤性介入检查。经股静脉、下腔静脉插管至双侧岩下窦后，在静脉注射羊或人CRH前和后第3、5 min时在双侧岩下窦、外周静脉同时取血测ACTH。 ACTH依赖性CS患者难以鉴别库
